电子尼古丁递送系统（也称为电子烟）是一种电池供电设备，它可模仿香烟的许多特征，因此是一种潜在的戒烟辅助工具¹。然而，使电子烟在戒烟方面具有潜在吸引力的特征也可能促使人们长期吸电子烟^1,2，因此迫切需要严格评估其安全性和毒理学特征。

一项具有充分统计学功效的随机试验和一项对随机对照试验进行的系统综述显示，电子烟可以比尼古丁替代疗法更有效地辅助戒烟^1,3，但关于电子烟与标准戒烟咨询的疗效比较，目前证据有限，关于通过不良事件和严重不良事件发生率评估的电子烟安全性，目前证据也有限¹。只有少数试验系统性收集预设安全性结局数据，并通过查看参与者医疗记录加以确认^1,3。吸烟者戒烟后，与吸烟相关的呼吸系统症状（如咳嗽和咳痰）可能会减轻⁴，但使用电子烟辅助戒烟是否也可缓解这些呼吸系统症状尚不明确。

与传统香烟相比，电子烟中的有毒化合物水平较低^5-9，但只有少数随机对照试验证实，使用电子烟辅助戒烟是否与尼古丁及其他烟草相关和烟雾相关有毒物质暴露量减少有关，尽管这些物质水平可通过尿液生物标志物测定^9-11。

因此，我们开展了ESTxENDS随机对照试验（使用电子尼古丁递送系统作为戒烟辅助工具的疗效、安全性和毒理学，Efficacy, Safety and Toxicology of Electronic Nicotine Delivery Systems as an Aid for Smoking Cessation），以评估与单纯标准治疗相比，标准治疗联用电子烟在6个月时戒烟方面的疗效和安全性。

方法

设计和监管

我们在瑞士5个试验中心开展了一项开放标签的随机对照试验。从2018年7月至2021年6月，我们通过在大众媒体和社交媒体发布免费和付费广告，以及在医疗机构和公共交通工具发布广告的方式招募参与者。本试验纳入标准为年龄≥18岁，之前至少12个月期间每天至少吸5支烟，并且想要在进入试验后望在3个月内戒烟的成人。本试验排除标准包括处于妊娠期或哺乳期、过去3个月内使用过尼古丁替代疗法或其他戒烟药物，以及过去3个月内经常使用电子烟或烟草加热系统（tobacco-heating systems）（补充附录表S1，补充附录与本文全文可在NEJM.org获取）。

各试验中心的当地伦理委员会均批准了本试验。收集和分析数据的人员知晓参与者分组情况。数据和安全性监查委员会于2020年召开第一次会议，审核不良事件和严重不良事件收集程序。独立裁定委员会审核参与者医疗记录中记录的严重不良事件（详见补充附录）。试验中心研究者负责收集数据。第二作者分析数据，并保证数据准确性和完整性，以及分析信度。第一作者撰写论文初稿。所有作者参与解读数据，同意投稿发表，并保证本试验对试验方案（可在NEJM.org获取）的忠实度。资助机构未参与试验设计，数据收集、监查、分析或解读，以及论文撰写。工业界未参与试验。

程序

有兴趣参与试验的人员与各试验中心的护士联系，由她们对志愿者进行资格预审。符合标准的参与者被要求指定其目标戒烟日期，在该日期前一周安排基线访视，并在访视前收到试验材料。在基线访视中，护士确认参与者符合标准，并收集书面知情同意和基线数据。之后，在瑞士伯尔尼临床试验单位（Clinical Trials Unit）的受保护环境中，一个自动化、集中在线随机化系统以1:1比例生成随机化序列。护士和参与者均知晓分组情况。

参与者受邀在其目标戒烟日期后6个月接受面对面门诊访视。如果他们错过此次访视，试验护士会通过电话、邮件或电子邮件收集数据。在三次尝试联系未果后，试验护士会联系参与者的最多两名亲属和参与者的全科医师（如果参与者自愿提供这些信息），并从这些渠道收集有关吸烟状况以及严重和非严重不良事件的数据。

对照组

试验护士提供标准戒烟咨询，其中包括认知行为疗法、激励性访谈和共同决定是否使用支持戒烟药物，包括尼古丁替代疗法和戒烟药物；根据参与者的尼古丁依赖性对建议做出调整（见补充附录）^12,13。参加者在基线访视时接受面对面咨询，在目标戒烟日期接受电话咨询，并在目标戒烟日期后第1、2、4和8周接受电话咨询。被分配到对照组的参与者在基线访视时收到价值50瑞士法郎（50美元）的代金券，他们可以将代金券用于任何目的，包括购买尼古丁替代疗法。

干预组

除标准戒烟咨询（包括可选的尼古丁替代疗法、面对面咨询和五次电话咨询；我们根据干预的具体情况对这些咨询进行了调整）外，干预组参与者还在基线访视时收到两套电子烟入门套件（Innokin Endura T20-S）和五个备用0.8 ohm线圈（可实现16~18瓦的固定功率，内置1500毫安时锂聚合物电池），在基线访视期间，试验护士向参与者演示如何使用设备和为其充电、如何注入电子烟油以及如何每两周更换一次线圈。参与者可以在六种口味（两种烟草味、一种薄荷味和三种水果味）和四种尼古丁浓度（19.6 mg/mL、11 mg/mL、6 mg/mL和0 mg/mL）中进行选择。电子烟油含丙二醇、植物甘油、医用无碱尼古丁、乙醇和香料。所有电子烟油中丙二醇和植物甘油比例均为76:24。在基线访视中，参与者可试用电子烟油测试板上展示的24种电子烟油（包括所有口味和尼古丁组合）。之后，他们可以选择自己喜欢的口味和尼古丁浓度。基线访视结束时，试验护士向参与者发放不超过10瓶电子烟油。参与者可根据需要使用电子烟，并在6个月期间随时通过试验护士预定任何数量、任何尼古丁浓度、任何口味的电子烟油。护士建议参与者只使用其在本试验中收到的电子烟油（见补充附录）。

指标

在基线和6个月随访访视中，参与者填写调查问卷，并接受多项临床检查。我们收集了有关人口统计学、吸烟史、吸烟状态、呼出气一氧化碳浓度、戒断症状和呼吸系统症状的信息。试验护士会在6个月随访访视和每次电话联系时记录不良事件和严重不良事件；参与者也可随时向研究团队报告这些事件。本试验将严重不良事件定义为导致住院、严重失能或死亡的事件，或需要采取干预措施预防上述结局之一的事件（详见补充附录）^14-16。本试验使用COPD[慢性阻塞性肺病]评估测试法（COPD [chronic obstructive pulmonary disease] Assessment Test）评估参与者的呼吸系统症状；评分是8项目问卷的总分，其中每个项目的评分范围为0~5分（最高，40分），评分较高表明症状较严重。参与者被告知收集第一次晨尿，并将装有尿液的尿袋带到试验中心进行检查。

结局

主要结局是6个月内持续戒烟，衡量指标为参与者报告在目标戒烟日期后没有吸烟，并通过尿样中八角枫碱（anabasine）水平低于3 ng/mL进行生化验证^17-19。如果未获得八角枫碱数据，则通过呼出气一氧化碳浓度≤9 ppm验证戒烟。在主要分析中，我们将退出试验、失访或未经过生化验证的参与者归类为未戒烟¹⁸。

次要结局包括持续戒烟6个月（目标戒烟日期后允许最多吸5支烟，或有2周宽限期）¹⁸，以及在6个月随访访视前7天内戒烟（经生化验证和未经生化验证）。本文还给出了参与者报告的6个月访视前7天内吸电子烟和吸烟数据，以及6个月访视前24小时内的尼古丁替代疗法数据。有关这些次要结局和其他次要结局（包括抗生素使用和戒断症状）的详细信息，参见补充附录。

统计学分析

我们计算出，如果干预组戒烟6个月的参与者比例为19%，对照组为12%（相对危险度，1.6；戒烟参与者比例的绝对差异，7个百分点），那么1114名参与者的样本量将使本试验达到90%的统计学功效（双侧α误差为0.05）。我们假设有5%的参与者失访，并且对照组在我们建议不要购买电子烟的情况下，仍有5%的参与者选择自行购买电子烟（因此从对照组跨组到干预组），因此我们将样本量增加5%（59名吸烟者），目标是招募1173名吸烟者。

我们使用log二项式回归模型分析主要和次要戒烟结局，以计算6个月时两个试验组相比，吸烟状况的危险比。在敏感性分析中，我们根据基线协变量对模型进行进一步校正，并计算多变量回归模型中的逆概率删失加权，以评估缺失数据对结局的影响。多变量校正模型和逆概率删失加权模型中包含的变量是在分析开始前预先设定。我们还进行了临界点分析（tipping-point），以评估主要结局数据缺失对主要疗效结果的影响²⁰。我们估算了严重或非严重不良事件发生率以及抗生素用药率的组间差异。次要结局的置信区间宽度未进行多重性校正，不能代替假设检验。想要使用尼古丁替代疗法的参与者必须到药店购买并自行支付费用。我们鼓励想要接受处方药治疗（伐尼克兰或安非他酮）的参与者咨询其家庭医师或其他可开具处方的医务人员。我们将参与者分为以下几个暴露组：“戒烟者”表示未吸烟，不考虑是否吸电子烟；“戒烟且戒电子烟者”表示未吸烟，也未吸电子烟；“戒尼古丁者”表示未吸烟、未吸含尼古丁的电子烟，也未使用尼古丁替代疗法；“单纯吸电子烟者”表示未吸烟，但吸电子烟；“双吸者”表示既吸烟，也吸电子烟；“单纯吸烟者”表示吸烟，但未吸电子烟。我们使用Stata软件第17版（StataCorp）进行所有分析，但临界点分析除外，此项分析使用R软件第4.3.1版，TippingPoint软件包第1.2.0版。

结果

参与者基线特征

我们筛选了2027名吸烟者，并将1246人纳入主要分析（干预组622人，对照组624人）（图1及补充附录表S1和S2）。大多数参与者为中年人，47%为女性（表1、表S4和S5）。从基线访视至目标戒烟日期的平均（±SD）天数为干预组6.0±3.6天，对照组6.0±3.9天。

图1. 参与者纳入、分组和随访

表1. 参与者基线特征*

* 加减值表示均值±SD。CO表示一氧化碳，IQR表示四分位距。

† 瑞士的义务教育年限为9~11年，具体年限取决于当地法律。

‡ 2名参与者的数据缺失，每组各1人。

§ Fagerström尼古丁依赖测试（Fagerström Test for Nicotine Dependence）由6个问题组成，用于评估吸烟数量、吸烟强迫行为和依赖性；评分范围为0~10分，评分较高表示依赖程度较高²¹。

¶ 18名参与者的数据缺失，其中干预组11人，对照组7人。

主要和次要结局

本试验获得了90.8%参与者（63.9%在随访访视时获得；23.4%通过电话、电子邮件或邮寄问卷获得；2.8%从亲属处获得；0.2%从全科医师处获得；0.5%来源不明）在6个月时的吸烟状况和严重不良事件数据（图1和表S3）。6个月时，经生化验证的持续戒烟（主要结局）参与者比例为干预组28.9%（622人中的180人），对照组16.3%（624人中的102人）（粗略相对危险度，1.77；95%置信区间[CI]，1.43~2.20）（表2）。两组的绝对差异为12.6个百分点（95% CI，8.0~17.2）。次要结局（包括未经生化验证的持续戒烟、允许2周宽限期或最多吸5支烟的持续戒烟，以及经生化验证或未经验证的在6个月随访访视前7天内戒烟）结果与主要分析结果基本一致。敏感性分析显示类似结果（表S6和图S3）。

表2. 主要和次要结局

* 计算组间绝对差异和95% Newcombe-hybrid评分置信区间。

† 计算相对危险度和95% Koopman置信区间。

‡ 校正后的相对危险度是一项敏感性分析，该分析采用多变量校正模型和稳定逆概率删失加权进行，并根据试验中心、年龄、参与者自我认同的性别、就业状况、教育程度、参与者开始吸烟年龄、每天吸烟支数、既往戒烟尝试和Fagerström评分进行了校正。

§ 主要结局是6个月时持续戒烟，其定义为参与者报告从目标戒烟日期至6个月随访访视期间戒烟，通过尿液八角枫碱水平低于3 ng/mL做出生化验证，如果无这一指标，则通过呼出气CO浓度≤9 ppm做出生化验证。对照组和干预组之间的卡方检验P<0.001。对照组达到主要结局的参与者比例为16.3%（95% CI，13.6~19.4），干预组为28.9%（95% CI，25.5~32.6）（Wilson置信区间²²）。

¶ 次要结局的置信区间宽度未进行多重性校正，不能代替假设检验。

参与者对戒烟疗法和电子烟的依从性

干预组和对照组分别有90%和86%的参与者在目标戒烟日期后1周接受了电话随访。干预组95.9%的人报告吸电子烟，6.8%报告使用尼古丁替代疗法，0.5%报告使用其他戒烟药物疗法（伐尼克兰或安非他酮）（表S8）。报告吸过电子烟的参与者表示，他们在一周内使用的中位电子烟油量为10 mL，他们使用的电子烟油中位尼古丁浓度为11 mg/mL（表S9）。对照组3.9%的人报告吸电子烟，63.6%报告使用尼古丁替代疗法，4.1%报告使用其他戒烟药物疗法。

6个月时吸烟、吸电子烟和使用尼古丁替代疗法情况

在6个月随访访视时，84.8%的参与者（1246人中的1056人）报告了在访视前7天内吸烟和吸电子烟的情况，以及在访视前24小时内使用尼古丁替代疗法的情况（表3）。干预组和对照组分别有59.6%（552人中的329人）和38.5%（504人中的194人）的参与者是“戒烟者”（即在6个月访视前7天内未吸烟）（表3）。相比之下，干预组和对照组分别有20.1%和33.7%的人是“戒尼古丁者”（未吸烟、未吸含尼古丁的电子烟，也未使用尼古丁替代疗法）。

表3. 参与者报告的6个月时吸烟、吸电子烟和使用尼古丁替代疗法情况*

* 暴露类别是基于参与者报告的6个月随访访视前7天内吸烟和吸电子烟的情况，以及访视前24小时内使用尼古丁替代疗法情况。上表列出在1246名参与者中，在6个月随访访视时报告吸烟和吸电子烟情况的1056人（84.7%）的数据（对照组624名参与者中的504人[80.8%],干预组622名参与者中的552人[88.7%]）（表S3）。每一个暴露类别的参与者比例都是以报告使用情况的参与者人数为分母计算得出。对于报告吸电子烟，但电子烟尼古丁浓度信息缺失的参与者（对照组5人，干预组23人），本试验将其归类为吸不含尼古丁的电子烟。

† 该类别的定义是，参与者未报告通过吸烟、吸含尼古丁的电子烟或使用尼古丁替代疗法暴露于尼古丁。

安全性

对照组一名参与者在试验期间死亡。从基线至6个月随访访视期间，干预组25名参与者（4.0%）和对照组31名参与者（5.0%）发生了严重不良事件（相对危险度，0.81；95% CI，0.48~1.35；未校正P=0.49）。在干预组参与者中，272人（43.7%）报告了425起不良事件；在对照组参与者中，229人（36.7%）报告了366起不良事件（相对危险度，1.19；95% CI，1.04~1.37；未校正P=0.01）。干预组和对照组分别有18人和8人报告了有症状的确诊COVID-19，其中对照组有1人住院治疗。从基线至6个月随访访视期间，干预组54名参与者（8.7%）报告使用了61次抗生素；对照组43名参与者（6.9%）报告使用了56次抗生素（相对危险度，1.26；95% CI，0.86~1.85）。详细安全性信息参见表S10至表S14。

呼吸系统症状

6个月随访访视时，干预组81%的参与者和对照组66%的参与者提供了有关呼吸系统症状的数据。干预组的COPD评估测试法平均总分为4.8±3.9分，对照组为5.7±4.5分（多变量校正后的平均总分差异，－0.66；95% CI，－1.13~－0.18）。干预组和对照组报告无咳嗽的参与者比例分别为41%和34%，报告无咳痰的参与者比例分别为62%和51%，报告无胸闷的参与者比例分别为73%和72%，报告无呼吸困难的参与者比例分别为34%和30%，报告在家中活动不受限的参与者比例分别为95%和93%，报告有信心出门的参与者比例分别为96%和95%，报告睡眠质量良好的参与者比例分别为92%和90%，报告精力充沛的参与者比例分别为40%和39%。有关呼吸系统症状和戒断症状结果的详细信息参见补充附录。

讨论

与单纯标准戒烟咨询相比，将标准咨询（允许使用尼古丁替代疗法）联用电子烟提高了戒烟率，但许多戒烟者仍在继续吸电子烟。干预增加了不良事件，但并未增加严重不良事件。

两组之间戒烟率的相对差异与既往试验结果一致，但由于两组的戒烟率都很高，因此本试验中的绝对差异更高^1,23,24。干预组中戒烟的参与者比例很高，但继续吸含尼古丁电子烟的比例也很高。对于想要戒烟，但不一定要戒尼古丁的吸烟者而言，电子尼古丁递送系统联用标准咨询可能是一个可行方案，但对于想要同时戒烟和戒尼古丁的吸烟者而言可能不太合适。

ESTxENDS试验的统计学功效不足以检测出严重不良事件的显著组间差异，但本试验结果与另一项大型随机对照试验（未能达到招募目标）的结果一致²⁵。本试验还采用了严格的预设方法，系统性收集严重和非严重不良事件数据²⁵。本试验结果可与其他应用电子烟辅助戒烟的随机对照试验结果汇总，以更好地检测严重和非严重不良事件的差异¹。参与者报告的呼吸系统症状和戒断症状与既往研究结果一致^1,4。

本试验有其局限性。首先，参与者知晓自己的分组情况，这会造成对照组参与者对自己分组结果感到失望的风险。我们在基线时向他们发放了一张代金券，以减轻其可能产生的失望情绪，但我们并未评估他们是如何理解这张代金券。我们也未询问两组参与者对治疗效果的信心。其次，我们为干预组提供免费电子烟和电子烟油，但未像既往试验那样为对照组提供免费尼古丁替代疗法²。对照组参与者可以使用代金券购买尼古丁替代疗法。我们无意将吸电子烟的建议与使用尼古丁替代疗法的建议进行对比；相反，我们在标准咨询基础上增加免费电子烟和电子烟油，并将其与标准咨询（通常包括关于尼古丁替代疗法和其他戒烟药物的建议）进行对比。第三，在进行治疗结束评估之前，我们为参与者提供为期6个月的免费电子烟油。本试验结果无法预测主要结局可否在后续访视中持续，因此我们计划在12个月、24个月和60个月时继续进行随访。第四，缺失的生化验证数据多于缺失的参与者报告数据，并且对照组的缺失数据多于干预组的缺失数据。临界点分析结果表明，假如我们拥有关于主要结局的完整数据集，主要结论很可能保持不变。然而，我们的主要分析可能高估了两组之间的相对危险度差异，因为我们遵循报告戒烟试验的指南：我们将结局数据缺失的参与者归类为未戒烟¹⁸。第五，我们在瑞士门诊测试干预措施，因此读者在假设其他机构也会得出类似结果时应谨慎。第六，对于次要结局，我们未对置信区间宽度进行多重性校正，因此这些置信区间不应取代假设检验。

与单纯标准戒烟咨询相比，将标准戒烟咨询联用电子烟提高了戒烟率。