控烟专题合集｜免费阅读
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支气管肺泡灌洗液中的维生素E醋酸酯与EVALI的关联
Vitamin E Acetate in Bronchoalveolar-Lavage Fluid Associated with EVALI
摘要
背景
目前全国范围内，电子烟相关肺损伤（EVALI）的致病因素尚未明确。从EVALI患者支气管肺泡灌洗（BAL）液中检测有毒物质可直接了解肺部暴露情况。
方法
我们从美国16个州的51名EVALI患者和99名健康参与者（作为一项始于2015年的吸烟研究的一部分，包括非吸烟者、仅吸电子烟者以及仅吸传统香烟者）收集了BAL液。利用BAL液，我们采用同位素稀释质谱法检测了几种重点有毒物质：维生素E醋酸酯、植物油、中链甘油三酯油、椰子油、石油馏分和稀释萜烯。
结果
州和地方卫生部门将25例患者列为EVALI病例，26名患者列为疑似病例。在16个州的51名病例中，有48人的BAL液中检测出维生素E醋酸酯（94%），而在健康对照组的BAL液中未检测到。在病例和对照组的BAL液中，未发现其他优先检测的有毒物质，仅在1名病例和1名对照组患者中分别检测到椰子油和柠檬烯。在有实验室或流行病学数据的病例中，50例中有47例（94%）的BAL液中检测到四氢大麻酚（THC）或其代谢物，或报告在发病前90天内吸过含THC的电子烟。在47名病例中，有30例（64%）检测到尼古丁或其代谢物。
结论
在包含美国16个州51名患者的方便抽样中，维生素E醋酸酯与EVALI有关。（由国立癌症研究所[National Cancer Institute]等资助。）
截至2019年12月12日，美国全国范围内爆发的电子烟相关肺损伤（EVALI）已影响到50个州、哥伦比亚特区、美属维尔京群岛和波多黎各的2400多名住院患者。此外，25个州和哥伦比亚特区已报告52例死亡病例1。大多数EVALI患者（78%）年龄在35岁以下，且报告症状逐渐出现，包括呼吸系统（95%）、全身性（85%）和胃肠道（77%）症状，症状出现时间从几天到几周不等2。近一半患者（47%）因呼吸衰竭需要重症监护2。大多数患者报告吸含有四氢大麻酚（THC）的电子烟3。初诊影像学表现可能不典型，但常见以肺底为主的实变及磨玻璃影4。组织病理学显示急性肺损伤特征，包括弥漫性肺泡损伤、急性纤维素性肺炎和机化性肺炎5。
EVALI病例于2019年8月首次向美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）报告，此后病例数量迅速增加，这表明患者吸电子烟时暴露于一种或多种新的或增加的有毒物质。最初旨在确定EVALI原因的实验室策略是分析与病例相关的电子烟液体，以检测这些产品中可能导致肺损伤的有毒物质。9月，纽约州卫生部瓦德斯沃斯中心实验室（New York State Department of Health Wadsworth Center Laboratory）报告了34名吸含THC电子烟并患肺部疾病的患者的检测结果6。其中许多患者吸多种电子烟；然而，每个人都至少吸一种含THC的电子烟，这些产品检测出维生素E醋酸酯呈阳性，而维生素E醋酸酯是有时在含THC的非法产品中被用作增稠剂。美国食品药品管理局（FDA）也分析了产品液体中的维生素E醋酸酯、稀释剂、金属和其他一些化学物质。EVALI患者通常使用多种烟草和大麻产品7。FDA研究者对每名患者使用过的多种产品样本进行了分析，其中一些样本可能含致病物质，也可能不含。在与病例相关的含THC产品样本中，研究者在49%的样本中发现了维生素E醋酸酯，在24%的样本中发现了至少一种其他潜在有毒物质（例如中链甘油三酯）8。此外，贸易网站9-11报告称，含THC产品中添加了各种稀释剂（例如维生素E醋酸酯和中链甘油三酯），以提高质量和改进外观，提供令人满意的香气或味道，并降低产品成本。
作为肺损伤应对实验室策略的延伸，CDC与FDA协商后，开始对EVALI患者的支气管肺泡灌洗液（BAL液）进行有害物质检测。CDC主要侧重于BAL液分析，因为这种方法能够在疑似肺损伤部位检测出有害物质。CDC与各州卫生部门合作，从10个州的29名EVALI患者身上采集了BAL液样本，分析结果显示所有29个样本中均存在维生素E醋酸酯12。本研究在此基础上进一步分析了来自16个州51名EVALI患者的样本，以及来自一项与吸烟相关的研究中99名健康参与者的样本，这些参与者包括从不吸烟者、仅吸电子烟者和仅吸传统香烟者。
方法
病例定义
所有病例相关BAL液样本均来自符合CDC的EVALI病例定义（定义标准由州/地方卫生官员确定）的患者（表1）13。
表1. EVALI患者的病例定义*
* EVALI表示电子烟相关肺损伤，HIV表示人类免疫缺陷病毒，PCR表示聚合酶链反应。
† 此标准定义为使用电子设备（如电子尼古丁输送系统、电子烟、雾化器或其他装置）或通过雾化吸入（dabbing）摄入物质（如尼古丁、大麻、四氢大麻酚[THC]、THC浓缩物、大麻二酚、合成大麻素、调味剂及其他物质）。
病例和对照参与者的生物样本采集
EVALI病例
BAL液由负责住院患者的临床团队采集。采集BAL液的决定由临床团队根据具体病情做出，以指导临床管理决策。CDC请求各州卫生部门协助采集BAL液样本。如果患者符合疑似或确诊EVALI的诊断标准，则CDC接受其BAL液样本进行分析。无其他纳入或排除标准。
部分样本中BAL液量较少，需要优先安排分析。首先优先分析维生素E醋酸酯，其次是二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、大麻素，然后是其他有毒物质。由于临床数据不足，无法估计患者最后一次吸电子烟与通过支气管镜检查采集BAL液的时间间隔。样本采集依照各机构的常规临床流程进行，并未标准化。样本采集后冷藏或冷冻，并通过干冰冷链运输至CDC。CDC对涉及人类参与者的研究进行了审查，认定此次信息收集不符合45CFR46.102(d)中对研究的监管定义，因此被确定为非研究性的公共卫生工作。
健康对照组
此前从99名参与者采集BAL液，这些参与者包括非吸烟者、当前仅吸含尼古丁电子烟者以及当前仅吸传统香烟者，他们是通过当地媒体和俄亥俄州立大学（Ohio State University）的参与者登记处14,15招募，并且是与正在进行的EVALI调查无关的一项烟草制品研究的一部分。参与者年龄在21至45岁之间，无重大临床疾病，支气管镜检查风险等级低。52名非吸烟者、18名当前仅吸含尼古丁电子烟者以及29名当前仅吸传统香烟者的纳入和排除标准此前已经发表15。通过检测尿液中的新烟草碱（anatabine），对非吸烟者和吸电子烟者的无吸烟状态进行了生化确认15。采集的BAL液在湿冰上运输至实验室，并在30分钟内离心处理；随即将细胞沉淀和上清液在－80°C下保存。
所有参与者在参与研究前均提供了书面知情同意。涉及健康参与者的烟草制品研究获得了俄亥俄州立大学机构审查委员会批准16。
实验室分析
CDC研究人员确定了一份需要在BAL液中测定的优先有毒物质清单：维生素E醋酸酯、植物油（通过测定长链甘油三酯来识别）、中链甘油三酯油、椰子油（通过测定中链甘油三酯来识别）、石油馏分和稀释剂萜烯（包括柠檬烯）。对于BAL液中的这些有毒物质，CDC开发并验证了分析方法，并对其准确度、精密度、分析灵敏度和分析特异度进行了评估。这些方法采用了同位素稀释质谱法，并提供了符合或超过《临床实验室改进修正案》（Clinical Laboratory Improvement Amendments）质量标准的结果。
通过重复测定零浓度样本的标准差估算检测限（LOD）17。高于LOD的结果报告为阳性，低于LOD的结果报告为阴性。测定每种潜在有害物质（包括四氢大麻酚[THC]和尼古丁的母体化合物及代谢物以及二棕榈酰磷脂酰胆碱[DPPC]）的方法见补充附录表S1（与本文全文可在NEJM.org获取）18-20。所有病例组与对照组的BAL液样本均检出DPPC，DPPC是肺表面活性物质的主要磷脂；DPPC被用作标志物，以表明BAL液体中包含肺上皮衬液，因此被认为适合用于检测。
数据分析
结果以BAL液样本中所测有毒物质或代谢物生物标志物呈阳性的人员百分比形式呈现。由于BAL液体量有限，并非所有参与者的所有分析物检测结果均可获取。由于优先分析维生素E醋酸酯，因此所有参与者的维生素E醋酸酯检测结果均有报告。分母代表各分析物实际接受检测的参与者人数。
结果
2019年8月至12月期间，来自16个州的公共卫生实验室和卫生部门提供了从51名患者采集的BAL液样本，其中包括亚利桑那州（2名）、阿肯色州（2名）、加利福尼亚州（4名）、康涅狄格州（1名）、夏威夷州（1名）、伊利诺伊州（12名）、印第安纳州（1名）、马里兰州（4名）、密歇根州（2名）、明尼苏达州（5名）、密苏里州（1名）、北卡罗来纳州（2名）、得克萨斯州（2名）、犹他州（3名）、西弗吉尼亚州（1名）和威斯康星州（8名）的患者。从3名后来死亡的EVALI患者采集了BAL液。
51名患者中，可采集BAL液的患者年龄和性别与全国EVALI患者的数据一致7。这些患者的中位年龄为23岁，69%为男性（表2）。在有相关信息的患者中，77%报告使用过含THC的产品，67%报告使用过含尼古丁的产品，51%报告同时使用过这两种产品。卫生部门对所有患者的病例状态进行了确认和报告：其中25例被归类为确诊EVALI，26例为疑似EVALI。
表2. EVALI病例组患者与健康对照组的特征*
* NA表示未分析。
健康参与者样本于2016年至2019年间采集，其中99份样本中有90份采集于2019年前。非吸烟者、仅吸电子烟者和仅吸香烟者的平均年龄（±SD）分别为25.4±3.6岁、26.5±2.7岁和27.3±4.9岁。各亚组中男性分别占37%、67%和76%。在健康参与者中，尿液中THC生物标志物呈阳性的比例为25.6%，而BAL液中THC生物标志物呈阳性的比例为5.1%。尿液检测THC生物标志物的敏感度高于BAL液，这一点此前已有报告21。在报告仅吸香烟的参与者中，尿液THC生物标志物呈阳性的比例最高（13/23[57%]）。在健康参与者的BAL液中，有52%检测到尼古丁或其代谢物。在该组的所有BAL液样本中，所有优先筛查有毒物质（维生素E醋酸酯、植物油、中链甘油三酯油、椰子油、石油馏分和稀释剂萜烯）均为阴性。
在51例EVALI患者的BAL液样本中，48例（94%）检出维生素E醋酸酯（表3）。其中1例患者的BAL液除维生素E醋酸酯外，还检测出椰子油；另外1例患者的BAL液中检出柠檬烯（一种稀释萜烯），但未发现维生素E醋酸酯或THC。其余所有患者的其他优先筛查有毒物质均为阴性，包括植物油、中链甘油三酯油、椰子油、石油馏分及稀释萜烯。表4列出了3例未检出维生素E醋酸酯的EVALI患者的临床信息；这3例均被归类为疑似病例。在47例EVALI患者的BAL液样本中，40例（85%）检出THC或其代谢物。值得注意的是，在报告发病前90天内未使用过含THC电子烟的11例患者中，有9例（82%）的BAL液中仍检出THC或其代谢物。此外，在具备实验室数据或产品使用记录的50例患者中，47例（94%）的BAL液检出THC或其代谢物，或报告曾在发病前90天内使用含THC产品。在病例组的BAL液样本中，64%（47例中30例）检出尼古丁或其代谢物。
表3. EVALI病例组与健康对照组优先筛查有毒物质检出率*
* 所列有毒物质检测数据来自2019年8月至12月美国16个州51例EVALI患者及99例健康对照者的支气管肺泡灌洗液样本。
表4. BAL液中未检出维生素E醋酸酯的3例可能EVALI患者的暴露史与临床特征*
* AFB表示抗酸杆菌，BAL表示支气管肺泡灌洗，CT表示计算机断层扫描。
讨论
在我们研究中，在大多数EVALI患者的BAL液中检出维生素E醋酸酯，这为电子烟将维生素E醋酸酯输送到呼吸道上皮衬液（目前认为的肺部损伤部位）提供了证据。在这个方便抽样中，51名肺损伤患者中有48人的BAL液中检出维生素E醋酸酯，这一发现值得关注。相比之下，在99名健康参与者（包括18名吸电子烟者）的BAL液中均未检出维生素E醋酸酯。此外，几乎所有EVALI患者的BAL液中均未出其他有毒物质（植物油、中链甘油三酯油、椰子油、石油馏分和稀释剂萜烯），这表明这些有毒物质并非EVALI的主要致病因素。至于柠檬烯或椰子油（分别在1名患者的BAL液中检出）是否具有某些毒性作用尚不明确。
在3名可能EVALI患者的BAL液中未检出维生素E醋酸酯。由于EVALI是一种排除性诊断，目前尚无确诊性检测方法，因此我们无法确认这三名患者的病例状态。我们将EVALI病例定义设置得较为灵敏，这增加了患者病情被误归因于EVALI的可能性。表4列出的替代诊断可合理解释这些患者的肺损伤。值得注意的是，其中2例经公共卫生官员面询的患者明确否认曾使用含THC产品。由于缺乏患者末次吸电子烟至支气管镜检查时间间隔的可靠信息，我们无法评估这些患者肺部的维生素E醋酸酯是否已清除。BAL液中的维生素E醋酸酯和其他油类检测可能会因BAL液体混合不充分而受到影响。由于BAL液是在当地医院按照医院规程采集和处理的，因此我们无法确认样本是否已充分混合。患者2（如表4所述）报告称每日使用调味尼古丁产品，其BAL液中柠檬烯（存在于调味尼古丁的溶液中）检测结果呈阳性。柠檬烯是否有毒理学效应尚不明确22,23。
维生素E醋酸酯常被用作膳食补充剂和护肤霜成分。它常见于多种维生素中，在吸收过程中会被酶分解为维生素E24,25。虽然经口摄入和皮肤使用维生素E醋酸酯通常不会对健康造成不良影响，但吸入维生素E醋酸酯的安全性却很少受到关注。维生素E醋酸酯是维生素E（α-生育酚）和乙酸的酯。其结构有一个长的脂肪尾，能够穿透一层表面活性剂，使分子与磷脂平行排列（图S1）26。当磷脂酰胆碱暴露于越来越多的生育酚（如维生素E醋酸酯）时，会从凝胶态转变为液晶态26,27。转变为液晶态25会使表面活性剂失去维持肺部呼吸所需表面张力的能力26,28,29，从而提供了维生素E醋酸酯可能导致呼吸功能障碍的可能机制。
维生素E醋酸酯的另一个潜在危害与其在电子烟设备中受热产生的效应相关。加热过程中，该物质的部分或全部乙酸基团可能脱离，从而生成乙烯酮30。乙烯酮是一种活性化合物，其浓度达到一定水平时可对肺部产生刺激作用。目前，CDC正在研究BAL液中乙烯酮及其影响的定量检测方法。
现有数据表明，含THC产品中维生素E醋酸酯的使用与2019年EVALI暴发的时间线高度吻合。在明尼苏达州，执法部门在2018年（EVALI暴发之前）查获的10种产品中均未检出维生素E醋酸酯，而在2019年9月（EVALI暴发高峰期）查获的20种含THC产品中均含有维生素E醋酸酯31。这一发现与实验室测量结果和贸易网站的信息一致，表明在2018年末或2019年初，非法市场开始在产品液体中添加维生素E醋酸酯，并在2019年流行起来。
纯THC的黏度与维生素E醋酸酯相似。在非法市场中，用维生素E醋酸酯稀释THC油的情况已有报道9-11。FDA报告称，大多数与病例相关的THC产品液体中都含有维生素E醋酸酯，平均浓度为50%（按重量计），范围在23%至88%之间8。相比之下，FDA在迄今为止分析的197种与病例相关的尼古丁产品中未检出维生素E醋酸酯。维生素E醋酸酯的黏度使其不适合作为尼古丁溶液的添加剂；尼古丁溶液中的丙二醇和植物甘油所形成的液体黏度远低于维生素E醋酸酯。
目前正开展更多研究（包括动物研究），以评估吸入雾化维生素E醋酸酯对呼吸系统的影响，并将提供有关维生素E醋酸酯单独使用是否会导致肺损伤的信息32。同时，对于病例相关产品液体所产生的气溶胶与气体，目前正进行分析研究。
本研究有几个局限性。首先，维生素E醋酸酯有可能只是接触其他有毒物质的标志。上述其他有毒物质需要至少满足三个条件：与BAL液中维生素E醋酸酯的存在相关联，在美国广泛使用，并且在2019年添加到THC产品液体中或其浓度在2019年大幅增加，从而与暴发时间相吻合。我们尚未发现符合这三项标准的有毒物质，但仍在持续探索该可能性。第二，维生素E醋酸酯加热（尤其是高电压下）产生的气溶胶成分对肺损伤的具体作用需进一步研究。在明确其气溶胶成分特性前，不排除某些成分可能单独或与维生素E醋酸酯等化合物协同作用，增加EVALI风险。第三，样本采集是基于常规临床诊疗流程，因此未实现标准化。第四，无法评估BAL样本采集时患者潜在有毒物质的暴露时间与暴露量。最后，本研究数据来自病例组与健康对照组的独立横断面分析，因样本仅于单一时间点采集，且存在未知混杂因素，结论的深入性受到限制。
维生素E醋酸酯可能在EVALI中起作用，这一结论得到了以下证据的支持：在美国16个州的病例BAL液中，维生素E醋酸酯具有高检出率，以及健康对照组样本中未检出维生素E醋酸酯；几乎所有病例的BAL液样本中均未检出其他优先检测的有毒物质；维生素E醋酸酯与肺损伤之间存在生物学上合理的关联机制；以及EVALI发病时间与非法市场中维生素E醋酸酯的使用时间相吻合。未来动物实验的结果将明确“仅暴露于维生素E醋酸酯”是否足以直接引发EVALI患者肺损伤。
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答谢
The content of this article is solely the responsibility of the authors and does not necessarily represent the official views of the National Institutes of Health, the CDC, or the FDA.
This article was published on December 20, 2019, and updated on February 20, 2020, at NEJM.org.
Supported by a grant (P50CA180908) from the National Cancer Institute and a grant (P30CA016058) from the FDA Center for Tobacco Products; and by Ohio State University Pelotonia Intramural Research.
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