从吸烟完全改为吸电子烟预期会降低健康风险^1-3。关于因不同目的吸电子烟的风险和获益，目前存在许多疑问，但一个重要临床问题是在戒烟过程中吸电子烟是否有助于成功戒烟，特别是与使用尼古丁替代疗法相比。

一项Cochrane综述表明，与不含尼古丁的电子烟相比，含尼古丁的电子烟的戒烟效果较好⁴。一项比较电子烟和尼古丁贴剂戒烟效果的试验使用了尼古丁输送量少的烟弹电子烟，并且研究者与参与者无面对面接触。结果表明两种治疗的效果相似，均较低⁵（有关之前试验的详细信息，请参见补充附录，补充附录与本文全文可在NEJM.org获取）。我们的试验评估了当向寻求戒烟帮助的成人提供治疗，并联合应用面对面的行为支持疗法时，与尼古丁替代疗法相比，可重复添加烟油的电子烟的1年疗效。

方法

设计和监管

我们开展了一项两组、实用性、多中心、个体随机化、对照试验。英国各地的人均可免费参加英国国民保健服务（National Health Service，NHS）戒烟计划⁶。我们于2015年5月至2018年2月，在3个服务中心开展了这项试验。由为伦敦两个区（陶尔哈姆莱茨区[Tower Hamlets]和伦敦城[City of London]）提供服务的健康和生活方式研究室（Health and Lifestyle Research Unit）以及莱斯特和东苏赛克斯服务中心（Leicester and East Sussex services）招募参与者，并提供干预治疗。参与本试验的服务中心将试验信息刊登在它们的广告中。本试验还通过社交媒体招募参与者。邀请非妊娠期且非哺乳期、对使用或不使用尼古丁替代疗法或电子烟无强烈偏好、并且目前未使用其中任何一类产品的成人吸烟者参加本试验。

本试验获得了英国国家研究伦理服务中心的批准（参考号，14/LO/2235）。汇总非盲化数据仅用于数据监察和伦理委员会会议。在对治疗分组不知情的情况下进行了数据分析。所有作者均参与了试验设计、数据解读，保证数据的完整性和准确性，并参与做出投稿决定。所有作者保证试验对方案（试验方案可在NEJM.org获取）的忠实度。

程序

本试验向吸烟者提供试验信息，对吸烟者进行预筛选，以确定是否符合试验纳入条件，如果符合条件，则邀请吸烟者参与基线访视。基线访视时确认参与者符合条件，获得其书面知情同意和基线数据，并由参与者设定戒烟开始日期（一般为下一周）⁷。

在戒烟日期进行随机分组，以减少脱落率差异。利用Stata软件中的伪随机数生成器产生随机化序列（以1∶1的比例，置换区组大小为20，按照试验中心分层），并将随机化序列嵌入到一个应用程序中，该应用程序只有在一例参与者被录入到数据库中后，才显示下一个治疗分组。

随机分组后立即开始使用产品。按照英国戒烟规范，所有参与者接受了相同的多疗程的行为支持治疗^7,8。这一支持治疗包括当地临床医师每周对参与者的一对一治疗，当地临床医师还在戒烟日期后监测呼气一氧化碳水平至少4周。

我们在26周和52周时通过电话联系参与者。访谈员询问产品使用情况，因此他们知晓治疗分组。邀请52周时报告戒烟或吸烟减少至少50%的参与者返回试验中心，提供一氧化碳读数。在52周验证访视时，我们向每例参与者提供20英镑（26美元），补偿其交通费用和付出的时间。

尼古丁替代组

参与者被告知尼古丁替代品的范围（贴剂、咀嚼胶、锭剂、鼻喷雾剂、吸入剂、口腔喷雾剂、口含薄片[mouth strip]和含片剂[microtab]），并选取其喜欢的产品。鼓励参与者使用产品组合，一般是贴剂和起效较快的口服产品。参与者还可以自由更换产品。不同试验中心提供尼古丁替代疗法的方式略有不同（见补充附录）。本试验按照标准规范提供可使用长达3个月的产品。对于3个月用量的一种尼古丁替代品，NHS需承担的费用目前约为120英镑（159美元）。

电子烟组

本试验提供新手包（称作One Kit套装产品[Aspire，U.K. Ecig Store]），便于新手初次使用，且教授参与者如何使用可重复添加烟油的电子烟产品，并配备从U.K. Ecig Store购买的一瓶30 mL的Tobacco Royale口味烟油，烟油的尼古丁浓度为18 mg/mL。套装产品包含2.1Ω雾化器和650 mAh电池。在本试验期间，公司停产这一套装产品，因此42例参与者使用了配备1.5Ω雾化器和1,000 mAh电池的One Kit 2016套装产品（Innokin，U.K. Ecig Store）。本试验要求参与者在线购买或从当地电子烟商店购买将来使用的烟油，并且如果提供的电子烟装置不符合他们的要求，则购买不同的电子烟装置。鼓励参与者尝试不同浓度和口味的烟油。对于无法获得自己所需烟油的参与者，本试验提供另外一瓶10 mL的烟油，但不会主动提供这瓶烟油。参与者会收到有关如何操作电子烟的口头和书面信息。

最初的One Kit套装产品（包括5个雾化器、英国标准适配器、备用电池和烟油）是以19.40英镑（26美元）的批发价购买。包含相同额外配件的One Kit 2016套装产品的售价为30.25英镑（40美元）。

电子烟组参与者和尼古丁替代组参与者被要求签署在戒烟日期后至少4周内不使用非指定治疗的承诺书。这样做的目的是减少试验组之间的污染。

指标

试验访视时记录以下数据：吸烟情况，呼气一氧化碳水平（基线、4周和52周时），试验产品的使用和评定，戒断症状的评定（第1～6周），不良反应（是否有恶心、睡眠障碍及喉部或口腔刺激），呼吸系统症状（是否有呼吸急促、哮鸣、咳嗽和痰）。补充附录提供了试验指标的详细信息。

主要结局为1年持续戒烟（按照Russell标准⁹计算，即自我报告从目标戒烟日期后2周起，吸烟不超过5支，经1年随访时呼气一氧化碳水平小于8 ppm这一生化分析结果验证，并且之前的自我报告或验证结果无矛盾之处）。在评估含尼古丁产品的试验中，一氧化碳验证是标准指标（见补充附录）。死亡参与者（每组1例）被排除。在主要分析中，失访或未提供生化验证结果的参与者被归类为未戒烟。

次要戒烟结局包括从26周至52周、4周时和26周时持续戒烟，以及从26周时至52周未能持续戒烟的参与者中，吸烟量减少至少50%的百分比。我们还评估了4周、26周和52周时的7日戒烟情况。此外，我们比较了两个试验组的复吸率、至复吸的时间以及上述指标。

统计学分析

我们计算得出，如果在电子烟组和尼古丁替代组中，戒烟1年的真实百分比分别为23.8%和14.0%（相对危险度，1.7），则886例参与者的样本将为本试验提供95%的统计学功效（在0.05的双侧α水平）。自从试验开始以来，戒烟诊所的戒烟率降低至10%，但如果两组的戒烟百分比分别为17.0%和10.0%，则886例参与者的样本将提供85%的统计学功效。

主要和次要戒烟结局的分析方法是将各时间点的吸烟情况回归至试验组。考虑到分层因素，根据试验中心对主要分析进行了校正。在敏感性分析中，利用逐步回归，根据所选择的基线协变量对各模型进行进一步校正。利用二项分布和对数联系的广义线性模型进行了二元回归，以估算与尼古丁替代疗法相比，电子烟的相对危险度。

为了评估缺失数据对主要结局的影响，我们进行了4项预设的敏感性分析（排除未接受至少1次行为支持治疗的参与者，排除至少连续5日使用非指定产品的参与者，排除未完成52周随访的参与者，以及通过多重填补方法[采用链式方程]填补缺失信息¹⁰）。本试验填补了每组136例参与者的缺失数据，填补了50个数据集。

我们还利用根据试验中心校正的二项回归，估算了以下各项：两个试验组之间产品评定结果的平均差异和95%置信区间，在基线和随访时间点之间戒断症状评分变化的平均差异和95%置信区间，以及有不良反应或呼吸系统症状的参与者百分比的组间差异（见统计学分析计划，统计学分析计划与试验方案可在NEJM.org获取）。使用Stata软件15版（StataCorp）进行了分析。

结果

参与者

本试验共筛选了戒烟服务中心的2,045名客户，886人被随机分组（439人被分配至电子烟组，447人被分配至尼古丁替代组）。在随机分配的参与者中，78.8%完成了52周的随访（图1）。样本主要由中年吸烟者构成，40.7%符合获得免费处方的资格（标志着社会弱势或健康状况不良）（表1和补充附录表S1）。

图1. 筛选、随机化和随访

筛选的2,045人中463人不符合条件的详细原因见补充附录表S11。在被纳入主要分析的电子烟组438例参与者中，3例停止治疗并拒绝接受随访，13例停止治疗但同意接受随访。在被纳入主要分析的尼古丁替代组446例参与者中，5例停止治疗并拒绝接受随访，36例停止治疗但同意接受随访。

表1. 参与者的基线特征*

* 加减值为均值±SD。试验组之间无显著差异。IQR表示四分位距。有关其他特征的数据见补充附录表S1。

† 评分范围为1～10分，较高的评分表示较高的依赖性。

治疗对戒烟的效应

在电子烟组和尼古丁替代组中，1年持续戒烟率分别为18.0%和9.9%（相对危险度，1.83；95%置信区间[CI]，1.30～2.58；P＜0.001）（表2）。两组1年戒烟率的绝对差异为8.1个百分点，因此为了使一人持续戒烟，需治疗的人数为12（95% CI，8～27）。在四项敏感性分析中，结果无显著变化（相对危险度，1.75～1.85；对于所有比较，P≤0.001）（补充附录表S2）。在所有时间点，电子烟组的戒烟率均高于尼古丁替代组（表2和补充附录表S3）。

表2. 在不同时间点的戒烟率和52周时的吸烟减少情况*

* 52周时戒烟的定义为参与者自我报告从目标戒烟日期后2周起，吸烟不超过5支，并且经52周时呼气一氧化碳水平小于8 ppm这一生化分析结果验证证实。从26周至52周戒烟的定义为参与者自我报告26～52周，吸烟不超过5支，并且52周时呼气一氧化碳水平小于8 ppm。4周时戒烟的定义为参与者自我报告从目标戒烟日期后2周起未吸烟，并且4周时呼气一氧化碳水平小于8 ppm。26周时戒烟的定义为参与者自我报告从目标戒烟日期后2～26周，吸烟不超过5支；未通过呼气一氧化碳水平进行验证。

† 仅根据试验中心对分析进行了校正。

‡ 根据试验中心、婚姻状况、开始吸烟时的年龄和Fagerström吸烟依赖性评分（Fagerström Test for Cigarette Dependence）对分析进行了校正。

§ 根据试验中心、年龄、Fagerström吸烟依赖性评分和开始吸烟时的年龄对分析进行了校正。

¶ 根据试验中心、教育水平、伴侣是否吸烟（是或否）和Fagerström吸烟依赖性评分对分析进行了校正。

‖ 根据试验中心、性别、年龄和伴侣是否吸烟（是或否）对分析进行了校正。

我们开展了一项事后分析，在这项分析中，使用非指定产品（见补充附录）的戒烟1年参与者被排除出样本（电子烟组3%[2/79]使用尼古丁替代疗法，尼古丁替代组20%[9/44]使用电子烟）。这导致电子烟组和尼古丁替代组的1年戒烟率分别为17.7%和8.0%（相对危险度，2.21；95% CI，1.52～3.22）。

在未完全戒烟的参与者中，电子烟组中吸烟减少至少50%（经一氧化碳水平验证）的参与者超过尼古丁替代组（表2）。在4周时持续戒烟的参与者中，两个试验组至复吸的时间和52周时的复吸率无显著差异（至复吸时间的风险比，1.14；95% CI，0.96～1.34；52周时复吸的相对危险度，1.27；95% CI，0.93～1.73）。

治疗依从性和评定以及对戒断症状的作用

两组的总体依从性相似，但与尼古丁替代疗法相比，电子烟使用较频繁，使用时间较长（表3）。在尼古丁替代组中，88.1%的参与者使用了尼古丁替代产品组合。在电子烟组中，几乎所有参与者均使用了可重复添加烟油的电子烟（补充附录表S4）。

表3. 试验参与情况和治疗依从性

* 本试验最多与参与者联系5次：在目标戒烟日期、1周、4周、26周和52个月时。

† 指定产品的使用情况如果有缺失信息，则在下一次每周行为支持咨询获得信息（如果有该信息）后进行填补（例如对于第3次咨询时的缺失信息，应用第4次咨询获得的信息）。

‡ 第1～4周的结果相似。

在戒烟1年的参与者中，52周时电子烟组80%的参与者（63/79）在使用电子烟，尼古丁替代组9%的参与者（4/44）在使用尼古丁替代疗法。关于产品使用情况（包括非指定产品的使用）的详细信息见补充附录，包括表S4和表S5。

电子烟和尼古丁替代品给人的满足感都被认为不如香烟。然而，与尼古丁替代品相比，电子烟提供了较大的满足感，并被评定为较有助于戒烟（补充附录表S6）。

在戒烟日期后1周时戒烟的参与者和4周时戒烟的参与者中，电子烟组参与者的吸烟欲望不如尼古丁替代品组强烈（表4）。他们还报告说，在戒烟的第一周，与尼古丁替代组相比，电子烟组中易激惹、烦乱不安和注意力不集中情况相对于基线的增幅较小。饥饿和抑郁的组间差异与前面几项表现为相同方向，但不太明显。截至第4周，戒烟的任何一组参与者所报告的戒烟不适感均较轻（补充附录表S7）。

表4. 在戒烟日期后1周和4周时戒烟的参与者的吸烟欲望*

* 加减值为均值±SD。吸烟欲望发生频率的评分范围为1（完全没有）～6分（始终有）。吸烟欲望强度的评分范围为1（完全没有）～6分（极强）。总分（范围，1～6分，较高的评分表示较强的吸烟欲望）为频率和强度评分的平均值。

安全性评估

本试验期间有2例参与者死亡。电子烟组1例参与者死于缺血性心脏病，尼古丁替代组1例参与者死于脊柱外伤。

电子烟组发生了27起严重不良事件，尼古丁替代组发生了22起（补充附录表S8）。两组中均无严重不良事件被试验临床医师归类为与使用产品相关，但我们注意到，尼古丁替代组发生了1起呼吸系统事件，电子烟组发生了5起呼吸系统事件（2起发生于吸烟但未吸电子烟的参与者，2起发生于既吸烟也吸电子烟的参与者，1例发生于吸烟和吸电子烟情况未知的参与者）（见补充附录）。

本试验预设了关注的不良反应，其中尼古丁替代组的恶心发生率较高（37.9% vs.电子烟组的31.3%），电子烟组的喉部或口腔刺激发生率较高（65.3% vs.尼古丁替代组的51.2%）。在两组之间，报告重度恶心的参与者百分比（电子烟组6.6%和尼古丁替代组6.5%）和报告重度喉部或口腔刺激的参与者百分比差异很小（分别为5.9%和3.9%）（补充附录表S9和表S10）。

本试验预设了关注的呼吸系统症状，从基线至52周时，两个试验组咳嗽和痰液产生的发生率均有所降低。然而，在基线时报告咳嗽或有痰的参与者中，52周随访时，电子烟组无症状的参与者人数显著超过尼古丁替代组（表5）。为了确定这是否是由电子烟组较高的戒烟率引起，我们进行了一项探索性分析，用52周时的戒烟状态进行了校正。校正并未改变结果（咳嗽的相对危险度，0.8；95% CI，0.6～0.9；有痰的相对危险度，0.7；95% CI，0.6～0.9）。

表5. 基线时和52周时的呼吸系统症状*

* 通过询问参与者是否有症状（是或否），对症状进行评估。

† 通过逻辑斯谛回归的方法计算相对危险度。将52周时的症状回归至试验组，并根据基线症状和试验中心进行校正。

讨论

在这项随机试验中，电子烟的戒烟效果优于尼古丁替代疗法。本试验中尼古丁替代疗法是在专家指导下进行，参与者可获得各种尼古丁替代品，并且88.1%的参与者使用了产品组合，因此电子烟戒烟效果优于尼古丁替代疗法尤其值得关注¹¹。

本试验中电子烟的效果优于之前的试验^5,12,13。原因可能是本试验纳入的是在戒烟方面寻求帮助的吸烟者，为参与者提供面对面的支持，并且使用可重复添加烟油的电子烟，且参与者可自由选择烟油。之前的试验提供了有限的面对面支持或者未提供面对面支持，并使用第一代烟弹产品。在输送尼古丁方面，可重复添加烟油的装置通常更加高效¹⁴。

本试验就电子烟效果优于尼古丁替代疗法的原因提供了一些线索。与之前的研究一样^5,15，电子烟在缓解烟草戒断症状方面比尼古丁替代疗法更有效，也得到了更好的评定结果。通过电子烟可能还可以更好地根据个人需求调整尼古丁剂量。

持续使用电子烟的比率相当高。如果使用电子烟一年预示着长期使用，而长期使用可能带来尚未可知的健康风险，那么这可能是一个问题。从积极的方面来看，持续使用电子烟有可能减轻便秘¹⁶、口腔溃疡¹⁷和体重增加¹⁸等戒断症状，并继续提供以前从吸烟中获得的一些主观正面效应¹⁹。如果持续使用电子烟与长期使用尼古丁替代品具有类似的效果，那么对于复吸风险高的重度吸烟者而言，长期使用电子烟也可能有助于防止复吸²⁰。在本试验未完全戒烟的参与者中，电子烟组参与者减少吸烟的可能性高于尼古丁替代组，但尚不明确这是否影响未来戒烟。

电子烟引起较多的喉部或口腔刺激，尼古丁替代引起较多的恶心；这些作用大部分为轻度。关于电子烟对呼吸系统的影响，结果不一致。与尼古丁替代组相比，电子烟组报告呼吸系统严重不良事件的参与者较多，但差异不显著，并且一些报告呼吸系统严重不良事件的参与者并未吸电子烟。同时，我们发现使用电子烟对一些呼吸系统结局有积极作用。之前已报告了类似的积极作用。在一项在线调查中，转为吸电子烟伴有呼吸道感染减少²¹，此外在2项病例研究中，患慢性喉部和鼻部感染的非吸烟者开始吸电子烟后，感染缓解。丙二醇和甘油的抗菌作用被认为可能解释上述结果^22,23（有关电子烟和呼吸系统的详细信息，见补充附录）。 

本试验有几个局限性。产品分配未采用盲法。正面期望对长期戒烟的效果有限，但如果尼古丁替代品被视为次等选择，则尼古丁替代组参与者在戒烟方面付出的努力可能比电子烟组参与者少。我们仅招募对产品无强烈偏好的参与者，试图通过这一方式减小期望效应。尼古丁替代组的戒烟率也至少与常规戒烟服务²⁴同样高（见补充附录）。尽管如此，未采用盲法可能影响结果。一氧化碳验证只能检测过去24小时内的吸烟情况，因此可能有一些假阴性结果。尼古丁替代组数名参与者在试验中使用了电子烟，但这将缩小而不是放大电子烟的任何作用。1年随访率为79%，这与同样在一般人群和机构进行的其他研究的随访率（分别为78% ¹⁹、79% ⁵和75% ²⁰）相似。在接受面对面治疗的吸烟者中达到较高随访率有困难，因为他们往往会对未能戒烟感到尴尬，有些人会避免进一步联系。多重填补获得了一致的结果；然而，随访不完全是本试验的另一个局限性。

研究结果可能适用于对尼古丁有依赖并寻求帮助的吸烟者，但可能不适用于依赖程度较低的吸烟者或出于戒烟以外的其他原因尝试电子烟的吸烟者。另外，研究结果可能不能推广到效果较差的第一代电子烟。此外，并非戒烟服务中心的所有客户都想要使用电子烟。在之前的一项研究中，69%接受了提供的电子烟新手包²⁵（相比之下，戒烟服务中心有57%的客户选择使用尼古丁替代疗法，25%选择使用伐尼克兰²⁶）。我们需要通过进一步试验来确定我们的结果是否可推广到英国戒烟服务中心以外。此外，我们需要开展比较不同支持水平的电子烟研究。这对于公共卫生信息应侧重于以下哪一点有重要意义：在支持服务中心鼓励吸烟者转为吸电子烟，或者在支持服务较少或无支持服务的情况下建议吸烟者转为吸电子烟。

在我们的试验中，虽然尼古丁替代疗法可使用产品组合并且是在专家指导下进行，但可重复添加烟油的电子烟显示出优于尼古丁替代疗法的效果。