金雀花碱是一种存在于豆科植物中的植物生物碱^1,2。与伐尼克兰一样，金雀花碱是烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）的部分激动剂，对α4β2受体亚型具有亲和力³，半衰期为4.8小时⁴。金雀花碱是一种非专利药，目前由索法玛（So-pharma）公司以Tabex为商品名生产，由阿弗洛法姆制药（AflofarmPharma）公司以Desmoxan为商品名生产。自20世纪60年代以来，它在东欧一直作为处方药和非处方药用于戒烟⁵。四篇系统综述报告称，金雀花碱在短期和长期戒烟方面均优于安慰剂^6-9。按照推荐剂量（每日1.5~9 mg，持续25天）服用时，金雀花碱与安慰剂相比，不良事件发生率未显著增加（20.5% vs. 19.6%），但胃肠道症状较常见（11.9% vs. 7.2%）⁷。

尽管金雀花碱已被证实有效，且与其它戒烟药物相比成本较低（金雀花碱25天疗程20~30美元；尼古丁替代疗法8~10周疗程112~685美元；伐尼克兰12周疗程474~501美元）¹¹，并且每质量调整生命年的成本也较低¹³，因而国际学界呼吁在全世界范围内批准使用^10-12，但东欧以外地区对金雀花碱的认知度仍然有限。鉴于目前尚无对比金雀花碱与尼古丁替代疗法的试验，因此我们设计了一项非劣效性试验，以研究金雀花碱是否至少与尼古丁替代疗法同样有效。我们假设25天金雀花碱治疗+低强度行为支持至少与8周尼古丁替代疗法+低强度行为支持在戒烟方面效果相当。

方法

研究监管

本试验依照《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice）进行，并严格遵循试验方案和方案中包含的统计学分析计划（与本文全文可在NEJM.org获取）。新西兰健康研究理事会（Health Research Council of New Zealand）资助了本试验，包括对招募参与者的戒烟热线的费用报销。金雀花碱由制造商Sopharma免费提供。研究委员会、Sopharma和Extab公司未参与试验设计、数据收集、分析或解读，也未参与论文撰写。试验方案已获得新西兰多地区伦理委员会和治疗试验常设委员会（New Zealand Multi-Region Ethics Committee and the Standing Committee on Therapeutic Trials）的批准。所有参与者都提供了口头知情同意。所有作者均参与了试验设计和实施以及论文撰写。第一作者和第二作者监督了试验的实施，第七作者进行了所有统计学分析，第一作者指导了论文撰写。

参与者

这项平行组、随机、对照、非劣效性试验在新西兰开展¹⁴。首次随机分组于2011年3月29日进行，最后一次随访于2013年2月4日完成。吸烟者是通过新西兰全国戒烟热线招募。参与者纳入标准为年满18岁、每日吸烟，并有戒烟意愿。排除标准为处于妊娠期或哺乳期、正在服用戒烟药物、已参加其他戒烟项目或研究、自述患嗜铬细胞瘤、收缩压>150 mmHg、舒张压>100 mmHg或两者兼有、患精神分裂症，或自诉在研究入组前2周内发生过心血管事件。

随机化

通过计算机，以1:1比例将符合条件且已致电戒烟热线的参与者随机分配至尼古丁替代疗法组或金雀花碱组。随机分组采用最小化法，根据性别、族群（毛利人、太平洋岛民或非毛利人非太平洋岛民）以及香烟依赖程度（通过Fagerström香烟依赖程度测试量表[Fagerström Test of Cigarette Dependence]测定，将吸烟者分为依赖程度较低的≤5分组和依赖程度较高的>5分组）进行分层^15,16。参与者和收集结局数据的研究人员知晓分组情况。

程序

所有参与者均通过电话接受低强度的行为支持（由戒烟热线顾问在8周内平均拨打三次，每次10~15分钟）。被分配到尼古丁替代疗法的参与者从戒烟热线获得了可在社区药房兑换的代金券，用于购买尼古丁贴片（剂量为7 mg、14 mg或21 mg）以及口香糖（2 mg或4 mg）或咀嚼錠（1 mg或2 mg）或两者皆买，每种物品8周供应量的费用为3新西兰元（相当于2欧元，约合2.50美元）。尼古丁替代疗法的类型和强度由戒烟热线顾问根据国家戒烟指南¹⁷和参与者偏好确定。金雀花碱组参与者通过快递收到用于25天疗程的药片，并被要求在治疗开始后4天内自行逐渐减少吸烟量，从而在第5日（即“戒烟日”）完全停止吸烟。参与者遵循制造商推荐的用药方案：第1~3日，每日清醒时每2小时服用1片（每日最多6片）；第4~12日，每2.5小时服用1片（每日最多5片）；第13~16日，每3小时服用1片（每日最多4片）；第17~20日，每4至5小时服用1片（每日3片）；第21~25日，每6小时服用1片（每日2片）。金雀花碱组参与者也收到了发给尼古丁替代疗法组参与者的尼古丁替代疗法代金券。他们被要求服用金雀花碱片25天。如果届时仍未戒烟，或者之后仍需要持续支持才能避免吸烟，他们可以使用代金券兑换尼古丁替代疗法。

基线时，我们收集了以下数据：人口统计学信息，吸烟史，合并用药情况，戒烟动力（1分表示动力极低，5分表示动力极高），戒断症状和对吸烟渴望程度（均通过情绪与躯体症状量表[Mood and Physical Symptoms Scale]评估，其中戒断症状采用1~5分量表评估，1分表示无症状，5分表示最严重；对吸烟渴望程度采用0~10分量表评估，评分较高表示渴望较强且持续时间较长）¹⁸，酒精使用情况（采用酒精使用障碍筛查测试[ Alcohol Use Disorders Identification Test，AUDIT-C]评估，评分范围为0~12分，评分较高表示酒精依赖风险较高）¹⁹，以及吸烟满意度（采用修订版吸烟评估问卷[Cigarette Evaluation Questionnaire]评估，该问卷包含12个子量表，每个子量表1分表示完全不满意，7分表示非常满意）²⁰。

主要结局为戒烟日后1个月的持续戒烟情况（自述戒烟日以来未吸烟，允许在此期间吸烟≤5支²¹，包括戒烟前7天内）。次要结局指标在戒烟后1周、1个月、2个月和6个月时进行评估，包括参与者自我报告的治疗依从性（服用的金雀花碱片总数或使用的尼古丁替代疗法的类型、强度和用量）；饮酒情况¹⁹；戒烟动力；烟草戒断症状；对吸烟的渴望强度和持续时间¹⁸；7天时点戒烟率（过去7天内未吸烟，一口都未吸）²¹；持续戒烟；吸烟满意度²⁰；合并用药；以及如果仍在吸烟，恢复每日吸烟的日期和每日吸烟量。在每次随访电话中均记录了参与者自我报告的不良事件，并根据《国际疾病和相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems）第十版（澳大利亚修订版）进行编码，由一名执业医师将其分类为非严重不良事件或严重不良事件（定义为死亡、危及生命、住院治疗或具有其他医学重要性），并根据严重程度（轻度[意识到事件但可耐受]、中度[不适程度足以对日常活动造成一定干扰]和重度[无法进行日常活动]）进行分级。所有不良事件均由独立的数据安全和监查委员会进行审查。第1周和第1个月时，我们还询问了金雀花碱组参与者是否愿意将金雀花碱作为戒烟辅助手段推荐给他人。

统计学分析

对于我们的1310人样本（每组655人），我们假设失访率为20%，在单侧显著性水平为0.025（相当于双侧显著性水平为0.05）的情况下，检测到两组间1个月戒烟率5%差异的统计学功效为90%。金雀花碱组的1个月戒烟率预计为55%，介于伐尼克兰组的估计60%⁸和尼古丁替代疗法组的估计50% ²²之间。两组比例差异的非劣效性界值设定为5%。

分析使用SAS软件9.3版（SAS研究所）进行，并遵循预设的计划。通过观察两组戒烟率风险差的双侧95%置信区间下限是否高于非劣效性界值－5来评估主要结局的非劣效性。主要分析是基于意向性治疗原则（对于结局缺失的参与者，假定其仍在吸烟）。如果能证明非劣效性，则将按照相同方法评估金雀花碱效果是否优于尼古丁替代疗法，只是与零差异进行比较。符合方案分析排除了在1个月时有缺失数据或有严重违反研究方案行为（例如死亡、妊娠、退出研究、失访或不依从）的参与者。金雀花碱组的依从性定义为在戒烟日期后1个月内服用所需片数的≥80%（即≥80片）。尼古丁替代疗法组的依从性定义为在戒烟日期后1周和1个月时均使用尼古丁替代疗法。数据缺失的参与者被假定为未依从研究方案。本研究还进行了完整案例分析（complete case analysis），并计算了戒烟率、相对风险、风险差异和需要治疗的人数。使用卡方检验和未校正及校正后的逻辑斯蒂回归模型（根据最小化因子和教育程度进行校正）对治疗组进行比较。

在预设的亚组分析中，通过针对主要结局的异质性检验，评估了不同亚组的效应一致性，这些亚组包括按族群（毛利人vs.非毛利人）、年龄（<40岁vs.≥40岁）、性别、教育程度（<12年教育或无学历vs.≥12教育）、吸烟类型（仅吸工厂制造的香烟、仅自制香烟或工厂制造和自制香烟）以及基线AUDIT-C评分（高vs.低）划分的亚组。针对主要结局的事后亚组分析根据基线香烟依赖程度和过去12个月内是否使用尼古丁替代疗法进行。通过根据基线值校正的重复测量混合模型，评估了与基线相比，烟草戒断症状（对于戒烟者）、AUDIT-C评分以及每日吸烟量的变化。采用Kaplan-Meier曲线、时序检验和Cox比例风险回归分析测量从戒烟日起至首次复吸（恢复每日吸烟）的时间。

结果

结局

在接受评估的3001人中，有1310人符合参与研究条件并接受了随机分组，每组655人（图1）。两组在1个月时的失访率均为12%（图1）。两个治疗组的基线特征平衡（表1；补充附录表S1，可在NEJM.org获取）。

图1. 试验期间的参与者招募与留存情况

初步评估时，潜在参与者不符合参与研究标准的原因主要包括正在使用其他戒烟产品或服务（71%）、患精神分裂症（9%）、血压未受到控制（9%）以及处于妊娠期或哺乳期（8%）。1个月分析时，违反研究方案（如研究中所定义）的情况包括失访、死亡和退出研究。NRT表示尼古丁替代疗法。

表1. 参与者基线特征*

* 加减值为均值±SD。两组的基线特征无显著差异。NRT表示尼古丁替代疗法。

† 族群为自我报告。毛利人是新西兰原住民；其他所有人均为非毛利人。

‡ 每日吸烟量包括手卷烟。

§ 吸烟依赖程度通过Fagerström香烟依赖程度测试量表衡量。在1~10分的评分范围内，评分>5分表示高度烟草依赖，≤5分表示低度烟草依赖。

金雀花碱效果不仅不劣于尼古丁替代疗法，而且优于后者：金雀花碱组1个月持续戒烟率（40%，264/655）显著高于尼古丁替代疗法组（31%，203/655）（风险差，9.3个百分点；95%置信区间[CI]，4.2~14.5；需治疗人数，11）（表2）。完整案例分析和符合方案分析的结果相似（表2）。校正后的逻辑斯蒂回归分析得出金雀花碱戒烟的比值比为1.5（95% CI，1.2~1.9；P=0.003）。根据性别进行的预设分析表明，女性使用金雀花碱的1个月持续戒烟率显著较高，而男性则无显著差异（非劣效）（异质性的P=0.011），其他亚组未见显著差异（补充附录图S1）。1周、1个月、2个月和6个月的次要戒烟结局与主要结局一致，但6个月、7天时点戒烟率（统计学上不显著）除外（表2）。

表2. 按照意向性治疗分析，两组的持续戒烟率和7天时点戒烟率

* 戒烟率数据是基于以下假设：所有吸烟状态数据缺失的参与者都在吸烟。

† 完整案例是指在1个月时吸烟状态数据完整的参与者。

‡ 此人群排除了1个月时数据缺失和违反研究方案的参与者，违反研究方案的定义为死亡、妊娠、退出、失访、使用非NRT戒烟产品、使用抗精神病药物以及跨组。

§ 此人群排除了前一条注释所述参与者，但违反研究方案还包括不依从治疗。

¶ 1周时点戒烟率低于1周持续戒烟率，因为持续戒烟的定义允许偶吸（最多5支），而时点戒烟率的定义则不允许。

1周时，在通过代金券系统获得尼古丁替代疗法的尼古丁替代疗法组中，有66%（392/596）的参与者正在使用尼古丁替代疗法，而金雀花碱组中这一比例为4%（26/600）。在金雀花碱组中，戒烟日期后1周内应服用63片，但参与者报告平均（±标准差）服用49±24片。戒烟日期后1个月内应服用100片，但参与者报告平均服用72±34片。总体而言，53%（344/655）的参与者遵循了金雀花碱治疗指南（即服用了≥80片），而尼古丁替代疗法组中67%（437/655）的参与者遵循了治疗指南（即在1周和1个月时都使用尼古丁替代疗法）。在戒烟日期1个月后，金雀花碱组22%的参与者和尼古丁替代疗法组55%的参与者继续接受分配的治疗。在金雀花碱组中，有19名参与者同时使用了金雀花碱和尼古丁替代疗法。

不良事件

金雀花碱组自我报告的不良事件（204名参与者报告了288起事件）发生率高于尼古丁替代疗法组（134名参与者报告了174起事件），发生率比值为1.7（95% CI，1.4~2.0；P<0.001）（表3）。对于治疗依从性良好的参与者，观察到类似结果（金雀花碱组107名参与者报告了161起事件，尼古丁替代疗法组88名参与者报告了113起事件；发生率比值为1.4；95% CI，1.1~1.8；P=0.003）（表3）。在金雀花碱组中，67%的不良事件发生在随机分组至戒烟日期后1个月内，而尼古丁替代疗法组这一比例为49%。大多数不良事件为非严重事件，且严重程度为轻度至中度（表3）。金雀花碱组最常见的不良事件为恶心、呕吐和睡眠障碍（表3和补充附录表S4）。严重不良事件见补充附录表S5。在报告出现不良事件的金雀花碱组参与者中，在戒烟日1周后（2人缺失数据）和在戒烟日1个月后（13人缺失数据），分别有89%和82%的参与者表示会向想要戒烟的人推荐金雀花碱。

表3. 全因不良事件总结

* 金雀花碱组的依从性定义为在戒烟日期后1个月内服用所需片数的≥80%（即≥80片）。NRT组的依从性定义为在戒烟日期后1周和1个月时均使用NRT。假定数据缺失的参与者未依从。

† 严重事件定义为死亡、危及生命的事件、需要住院治疗的事件或具有其他医学重要性的事件（即该事件不属于其他任何类别，但可能危及参与者，并可能需要通过药物或手术干预以防止发生一种或多种其他严重不良事件）。

‡ 这些类别是互斥的。

§  两名参与者死亡：金雀花碱组一名参与者在治疗期间因酒精相关窒息死亡，尼古丁替代疗法组一名参与者在随访期间死于心肌梗死。

¶ 该事件为患脑肿瘤。

‖ 事件严重程度未经医学验证。

** 最常见不良事件列表不包括感冒和流感症状和体征。不良事件根据《国际疾病和相关健康问题统计分类》第十版（ICD-10）澳大利亚修订版进行分类。

总体而言，金雀花碱组21%的参与者和尼古丁替代疗法组34%的参与者在戒烟日当天未成功戒烟。金雀花碱组与尼古丁替代疗法组相比，戒烟日后至复吸的中位时间显著较长：分别为53天（95% CI，36~100）和11天（95% CI，6~22）（时序检验的P<0.001；风险比，0.8[95% CI，0.7~0.9，P=0.001]）；金雀花碱组在6个月内复吸的参与者为348人，而尼古丁替代疗法组为389人（图2）。对于治疗依从性良好的参与者，观察到的差异较大（图2）。其他结局数据见补充附录。

图2. 至首次复吸时间的Kaplan-Meier曲线

金雀花碱组21%的参与者和尼古丁替代疗法组34%的参与者在戒烟日（第0日）未能戒烟。至复吸时间的定义为至恢复规律（每日）吸烟的天数。在金雀花碱组中，遵守治疗方案的参与者（177名）至复吸的中位时间显著长于未遵守治疗方案的参与者（171名）：127天（95% CI，62~无法估计）vs. 20天（95% CI，8~25）；时序检验的P<0.001。

讨论

对于有戒烟动力的依赖型吸烟者而言，金雀花碱在帮助戒烟方面优于尼古丁替代疗法。在6个月内，金雀花碱组中自我报告不良事件发生率接近尼古丁替代疗法组的两倍。金雀花碱组的不良事件类型与之前金雀花碱安慰剂对照试验中观察到的情况相似^6-9。本试验的样本量有限且随访期较短，无法评估罕见不良事件及迟发性不良事件发生情况。参与者对所分配治疗的依从性一般。金雀花碱组的复吸时间延迟。治疗期间，金雀花碱组参与者报告的烟草戒断症状较轻，吸烟愉悦感较弱，每日吸烟量较少。在女性中观察到的金雀花碱戒烟率较高，这在之前针对nAChR部分激动剂的研究中尚未见报告。这一发现可能是偶合现象（因为数据未进行多重性校正），但值得进一步研究，因为几项关于尼古丁替代疗法的综述报告称，女性戒烟率低于男性^23,24，这可能是由于生理和心理社会差异所致。

我们基于当时可获得的数据选择了非劣效性设计，当时West等尚未发表其安慰剂对照试验²⁵。我们的试验人群总体上与新西兰戒烟热线来电者相似²⁶（但亚裔、太平洋岛民和男性吸烟者在戒烟热线用户中略有不足）^26,27，与新西兰总体吸烟人群相似^28,29，并且与通过戒烟热线招募的既往三个试验人群相似^30-32。本试验为实效性试验，纳入标准较为宽松。基于健康状况的排除标准综合考虑了金雀花碱生产商的用药注意事项与戒烟热线关于尼古丁替代疗法禁忌证的政策。出于谨慎考虑，鉴于金雀花碱与伐尼克兰（其药品说明书包含严重精神健康问题的黑框警告）的相似药理特性，我们排除了自述患精神分裂症的参与者。非卷烟类烟草制品使用者未被排除在外，但由于此类产品在新西兰使用率极低且口含烟（snus，一种置于上唇下的湿润烟草粉末）销售属非法，其实际人数可能极少。我们遵循了生产商推荐的金雀花碱用药方案，但需要说明的是目前尚未见支持该方案的已发表研究。

本研究有几个局限性。首先，由于研究人员知晓分组情况，因此可能存在偏向金雀花碱的报告偏倚。其次，不良事件虽经医学审核，但仍属自我报告。金雀花碱组不良事件比例较高可能是源于报告偏倚，因为尼古丁替代疗法组参与者（多数曾接受过该疗法）可能将已知副作用视为“正常反应”而未予报告。我们未收集长期安全性数据：在West等²⁵的安慰剂对照试验中，12个月随访期间报告的不良事件主要与胃肠道反应相关。第三，由于参与者既往普遍并不了解金雀花碱，因此部分治疗效果可能是源于其新颖性。第四，参与者的地理分布广泛且预算有限，因此本研究未对自我报告的戒烟情况进行生化验证。此外，尼古丁替代疗法组参与者在1个月时即便未吸烟，其可替宁（尼古丁代谢物）检测结果仍可能呈阳性。因此戒烟率可能存在高估或低估（经验证戒烟率的估算值详见补充附录），但两组的报告性质应无差异。第五，拨打戒烟热线的吸烟者可能较其他吸烟人群具有更强的戒烟意愿³³。第六，两种干预措施的治疗周期存在差异；选择1个月主要结局有助于保证可比性。两组参与者获取治疗的途径也存在差异（金雀花碱免费配送，尼古丁替代疗法需在药房以低价购买）。在之前一项采用相同招募方法，并纳入1410名参与者的试验中，参与者被随机分配接受尼古丁替代疗法免费配送或使用代金券自购³¹。结果表明，两组在3周、3个月及6个月的持续戒烟率均无显著差异。

本试验表明，金雀花碱是一种有效的戒烟辅助药物，可作为烟草依赖的一线治疗药物。最常见的不良事件为恶心、呕吐和睡眠障碍。本试验的效应量与一项伐尼克兰对比尼古丁替代疗法试验中观察到的效应量相似³⁴。鉴于伐尼克兰和金雀花碱的市场价格存在巨大差异¹¹，有必要开展包含成本效益分析的头对头非劣效性试验。