全世界每年因吸烟导致的过早死亡约为500万例¹。吸烟极易使人上瘾，在未接受干预的戒烟尝试中，超过95%未能持续6个月²。吸烟者若延迟至35岁后戒烟，每拖延一年将减少3个月预期寿命³。世界卫生组织《烟草控制框架公约》（Framework Convention on Tobacco Control）提出的循证戒烟措施包括：大众媒体宣传、提高烟草税，以及为有戒烟意愿的吸烟者提供帮助⁴。行为支持和一系列药物疗法可提高戒烟成功率^5-8。一些药物疗法已被证明是具有成本效益的保命治疗手段^5,9。

然而，在全世界超过10亿吸烟者中，有三分之二生活在平均家庭周收入不足200美元的国家。在这些国家，此类治疗费用既不在保险计划内，也不由国家医疗保健系统承担。在这些国家，戒烟药物比吸烟本身要昂贵得多。例如，在中国，8周尼古丁替代疗法标准疗程费用折合230美元，8周安非他酮疗程123美元，12周伐尼克兰疗程327美元，而20支装卷烟通常仅需0.73美元，最低可至0.15美元（肖丹，北京市呼吸疾病研究所：未发表资料）。在印度，尼古丁替代疗法全程约150美元，安非他酮100美元，伐尼克兰200美元；普通20支装卷烟售价1.1美元，但本土比迪烟（bidis）每包最低仅需0.05美元（Sarkar B，印度公共卫生基金会[Public Health Foundation of India]：未发表资料）。

化合物金雀花碱或许能解决成本问题。金雀花碱是从金雀花（Cytisus laborinum L.）种子中提取而来¹⁰，在前社会主义经济（FSE）国家已作为戒烟辅助药物使用超过40年，商品名为Tabex（Sopharma AD）^11,12。该药于1964年首次在保加利亚上市销售¹³，随后在包括波兰在内的欧洲社会主义国家广泛供应¹¹。当一些FSE国家加入欧盟时，Tabex在其中一些国家退市。然而，在波兰这个有着强烈反吸烟氛围且卫生专业人员积极参与的国家，它仍继续销售，一个疗程的价格相当于15美元¹¹，在俄罗斯，一个疗程的价格相当于6美元，且无需处方即可购买。

金雀花碱的研发历程不同寻常，此类试验常规所需的临床前最佳剂量研究并未开展。此前的研究强烈表明，金雀花碱可能有助于吸烟者戒烟^{6,11,12,14,15}，但迄今尚未开展符合现代监管标准的大规模、安慰剂对照、随机试验^11,12。

金雀花碱是一种部分激动剂，能以高亲和力与烟碱型乙酰胆碱受体的α₄β₂亚型结合^11,12。这种受体亚型与形成和维持尼古丁依赖有关¹⁶，也是药物伐尼克兰的主要作用靶点，而伐尼克兰已被证明有助于戒烟⁸。非人类物种的研究表明，金雀花碱难以穿过血脑屏障，有人认为，在用于戒烟的剂量下，金雀花碱的疗效可能有限¹⁷。但动物实验数据是否可外推至人类尚不明确，上述研究结果凸显了开展符合现代标准的全面疗效试验的必要性。我们开展了一项研究，采用可在全球各国复制的研究设置，评估金雀花碱的疗效与安全性，疗程相对较短（25天），且与医疗专业人员的接触较少。虽然这种治疗方案可能会限制总体戒烟率，但与安慰剂相比的相对疗效仍应显现。

方法

研究监管

我们在波兰华沙的玛丽亚·斯克沃多夫斯卡-居里纪念癌症中心（Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center）戒烟诊所按照《药物临床试验质量管理规范》指导原则（欧盟临床试验法定标准）开展并监督了这项研究。本研究由伦敦大学学院（University College London）申办，并经波兰卫生部批准，研究由英国国家预防研究倡议（United Kingdom's National Prevention Research Initiative）资助，并得到了伦敦大学学院和玛丽亚·斯克洛多夫斯卡-居里纪念癌症中心伦理委员会的批准。所有参与者都提供了书面知情同意。研究方案和统计学分析计划与本文全文可在NEJM.org获取。所有作者均保证本报告的准确性和完整性，以及报告对研究方案的忠实度。

研究设计

本研究为单中心、双盲、平行组试验，参与者以1:1的比例随机分配至活性药物组或安慰剂组。行为支持和随访次数被控制在最低限度，以尽可能模拟常规临床场景。

随访安排如下：通过电话进行资格评估，基线门诊访视（在此期间进行随机分组和药物发放），在目标戒烟日及1周后由诊所工作人员进行电话随访（可选择门诊访视），目标戒烟日后4周进行门诊访视，然后对自述戒烟的参与者在治疗结束6个月和12个月时进行电话随访，随后安排门诊访视（图1）。戒烟建议主要在基线门诊访视时提供，内容包括如何服用药物、可能出现的副作用以及如何尽量减少和应对吸烟欲望和戒断症状。后续电话随访主要回顾遇到的问题。诊所访视和电话随访的时间表旨在在适当的药物警戒和尽量减少额外支持之间取得最佳平衡，因为在全世界范围内实施额外支持的成本过高。

图1. 研究程序的时间安排

会话编号标记为S1至S9，其中第3、6、8次为电话随访，其余为门诊访视。

研究样本

参与者为每天吸烟≥10支且愿意尝试永久戒烟的成人，未怀孕、未哺乳也未计划怀孕，愿意参加所有研究环节，能够阅读和书写波兰语并提供知情同意，且能通过电话联系。排除标准为当前患精神疾病或存在金雀花碱说明书禁忌证（其中“动脉高血压”及“晚期动脉粥样硬化”分别特指未控制的高血压及严重动脉粥样硬化既往诊断）。患有严重吸烟相关疾病的吸烟者未被排除在外。

参与者同意除分配的研究药物外，不会使用任何其他戒烟药物，并且会尽最大努力不使用任何烟草制品。复吸定义为参与者自诉在指定随访期（6个月或12个月）内吸烟≥5支。

研究药物

研究药物的用药方案为：前3天（第1至3日）每日6片1.5 mg药片（每2小时1片），接下来9天（第4至12日）每日5片，再接下来4天（第13至16日）每日4片，再接下来4天（第17至20日）每日3片，最后5天（第21至25日）每日2片。目标戒烟日定在第5日。该方案已在2004年加入欧盟的多个国家被许可用于金雀花碱治疗，并在一项观察性研究中使用，该研究中接受金雀花碱治疗的参与者戒烟率足够高，表明其具有疗效^11,15。金雀花碱和匹配安慰剂由制药商Sopharma AD免费提供。除了提供随机化列表外，制药商对研究及其报告没有其他影响。

研究程序

随机分组由Sopharma公司的一名统计师完成，其使用nQuery Advisor软件为740名参与者生成了研究组分配列表。本研究采用可变区组规模设计（20例区组含金雀花碱组与安慰剂组各10例；10例区组含各5例），通过动态调整最大限度减少时间偏倚，最终形成两组各370例的平衡分配。试验人员和参与者均不知晓分组情况和随机化方案。

试验的病例报告表是基于诊所现有方案，并根据需要补充了额外的检测指标。该表先用英文编写，再翻译成波兰语，然后回译成英文以检查准确性。在首次访视时，收集的数据包括年龄、性别、就业状况和工作类型、婚姻状况、尼古丁依赖程度（使用Fagerström尼古丁依赖程度测试[Fagerström Test for Nicotine Dependence，FTND]，该测试的评分范围为0~10分，评分较高表明依赖程度校大）¹⁸、每日吸烟数量、吸烟持续时间以及以往尝试戒烟的情况。

在6个月和12个月的随访时间点，通过电话尝试联系所有参与者（如有必要，会多次尝试）。对于报告已戒烟的参与者，安排其到诊所接受访视，通过测量呼出气体中的一氧化碳浓度确认戒烟情况。参与者参加随访会获得补偿以支付相关费用。

每次联系时，都会询问参与者自上次联系以来是否出现任何不良事件或症状，如果回答“是”，则要求其描述。研究者将逐字描述总结在报告表和数据库中，并根据《药事管理标准医学术语集》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的标准术语进行编码¹⁹。按照MedDRA系统器官分类和首选术语对事件发生率进行分析。在治疗开始和结束时测量血压，并使用贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory）评估抑郁情况（评分范围为0~63分，评分较高表明抑郁程度校严重）²⁰。

结局指标

主要结局指标为治疗结束后12个月的戒烟情况，戒烟情况依据罗素标准（Russell Standard）进行定义²¹。原方案规定6个月的戒烟情况为主要结局指标，12个月的戒烟情况为次要结局指标。在揭盲和数据分析前，根据欧洲药品管理局（European Medicines Agency）指南的要求进行了更改，该指南推荐12个月作为首选随访时间点。被判定为成功戒烟的参与者需满足以下条件：在6个月及12个月随访时报告过去6个月内每月吸烟少于5支、随访前1周内未吸烟，且12个月随访时呼出气一氧化碳浓度<10 ppm。对于在6个月时到诊所接受访视的参与者，也要求呼出气一氧化碳浓度<10 ppm。此外，戒烟日4周后前往诊所的参与者必须报告在前两周内未吸烟，且通过一氧化碳浓度<10 ppm确认其戒烟情况。

次要结局指标为戒烟后6个月内的持续戒烟情况以及12个月时的时点戒烟率，后者定义为在12个月随访前一周内未吸烟，同样通过一氧化碳浓度<10 ppm进行确认。6个月时的戒烟标准与12个月时相同，但通过6个月终点时的一氧化碳测量值进行确认²¹。

统计学分析

基于先前试验数据，我们估算需纳入740名参与者（每组370名），才能以80%的统计学功效和0.05的α水平，检测出主要结局指标6个百分点的组间差异（6% vs. 12%）。

所有结局分析遵循意向性治疗原则，失访参与者视为治疗失败²¹。采用Fisher精确检验法检验两组达到戒烟标准参与者的绝对百分点差异。同时计算戒烟相对率（金雀花碱组戒烟达标患者百分比/安慰剂组达标百分比）。计算所有指标的95%置信区间。对于≥10名参与者报告的不良事件，计算相对发生率和百分点差异。采用逻辑斯蒂回归方法分析疗效，并针对基线特征进行校正。

结果

参与者特征

在招募的参与者样本中，基线平均每日吸烟量、呼出气一氧化碳浓度以及FTND尼古丁依赖评分均较高（表1）。约有一半的参与者从事体力劳动。超过80%的参与者曾尝试戒烟。

表1. 参与者特征

* 加减值为均值±SD。两组的任何测量指标均无显著差异（P<0.05）。

† 安慰剂组有1名参与者的婚姻状况数据缺失。

‡ 金雀花碱组有9名参与者的职业数据缺失，安慰剂组有14名参与者的职业数据缺失。

§ Fagerström尼古丁依赖性测试（FTND）的评分范围为0~10分，评分较高表明依赖较强。波兰所有吸烟者的平均评分为3.6分²²。有1名参与者FTND第1项评分缺失；该参与者的总分通过将其余5项评分按比例放大计算得出。另有142名参与者已知FTND第1项评分为0或1分，但具体评分未知；这些参与者在第1项上被记为0.5分。

¶ 贝克抑郁量表的评分范围为0~63分，评分较高表明抑郁程度较严重。

图2显示了纳入研究的患者人数以及被排除的患者人数²³。大多数情况下，排除的原因是患者不想冒险被随机分配到安慰剂组，而他们能以低成本获得金雀花碱处方。首位参与者于2007年12月10日入组，末次随访时间为2010年9月2日。主要结局的随访率为77.3%（572名参与者），两组的随访率无显著差异。在168名（22.7%）未完成主要结局分析所需评估的参与者中，121名（72.0%）从他们完成的随访评估中得知仍在吸烟。在这一比率方面，两组之间也未发现显著差异。仅对剩余47名参与者（占所有参与者的6.4%）而言，才需要假定其继续吸烟或出现复吸。

图2. 纳入研究并参与主要结局分析的患者数量

失访患者包括一些中断干预或出现严重不良事件的患者。

结局

表2显示了金雀花碱在戒烟方面的益处，这是根据主要结局指标（12个月时的罗素标准戒烟率）测量得出（Fisher精确概率检验的P<0.001）。金雀花碱组的戒烟率净提高6个百分点。与安慰剂组相比，金雀花碱组的戒烟相对率是3.4。针对表1中所示的所有基线特征进行校正后，影响微乎其微。此外，金雀花碱对次要指标也有影响，即6个月时的罗素标准戒烟率（P<0.001）和12个月时的时点戒烟率（P=0.01）。

表2. 金雀花碱的戒烟效果*

* 主要结局指标为治疗结束后12个月持续戒烟率（依据罗素标准）。次要结局指标为治疗结束后6个月持续戒烟率（依据罗素标准判定）以及12个月时点戒烟率（定义为在12个月随访前一周内未吸烟）。罗素标准包括将失访归类为治疗失败、在最终随访时间点通过生化检测确认戒烟情况以及自我报告持续戒烟（每个6个月随访期吸烟<5支）。基线测量值与主要结局指标之间无显著关联。

† 相对率是金雀花碱组的百分比除以安慰剂组的百分比。

‡ P<0.001。

§ P=0.01。

不良事件

本研究共有7起严重不良事件（金雀花碱组4起，安慰剂组3起）：5例死亡（金雀花碱2例，死因分别为肺癌和心脏停搏；安慰剂组3例，死因分别为肺癌、出血性卒中和慢性阻塞性肺疾病）以及2例住院（均在金雀花碱组，分别为卒中和气管癌）。大多数事件发生在试验治疗阶段之后，且涉及长期患病的参与者。另有203起非严重不良事件（金雀花碱组120起，安慰剂组83起），涉及135名参与者（金雀花碱组76名，安慰剂组59名）。金雀花碱组胃肠道疾病发生率显著高于安慰剂组（表3），主要包括胃痛、口干、消化不良和恶心。金雀花碱组有54起非严重不良事件被评定为中度，1起被评定为重度，而安慰剂组有32起被评定为中度，3起被评定为重度。这些事件涉及金雀花碱组34名参与者（9.2%）和安慰剂组26名参与者（7.0%）。差异无统计学意义（相对率，1.3；95%置信区间[CI]，0.8~2.1）。

表3. 由≥10名研究参与者报告的不良事件*

* 事件发生率按照《药事管理标准医学术语集》系统器官分类（SOC）和首选术语进行分析。报告了某一系统类别中多起事件的参与者仅在该类别中计数一次。其他事件（由<10名参与者报告）的SOC分类如下：全身性（金雀花碱组5例，安慰剂组5例），心脏（金雀花碱组4例，安慰剂组2例），肌肉骨骼和结缔组织（金雀花碱组3例，安慰剂组3例），感染（安慰剂组1例），免疫系统（安慰剂组1例），以及代谢和营养（安慰剂组1例）。

† 差异根据舍入前的值计算。

‡ 相对率是金雀花碱组的百分比除以安慰剂组的百分比。

§ P=0.02。无其他显著差异。

两组中药物停用或减量的比率也相似（金雀花碱组6.2%[370名参与者中的23名]，安慰剂组4.6%[370名中的17名]；相对率，1.3；95% CI，0.7~2.5）。在治疗结束时有贝克抑郁量表评分的445名参与者中，两组的平均（±SD）评分相似：金雀花碱组为7.3±7.7分，安慰剂组为8.0±7.9分（P=0.40）。

除症状报告外，有13名参与者报告自测血压升高（金雀花碱组9名，安慰剂组4名；金雀花碱组与安慰剂组相比的相对率，2.2；95% CI，0.7~7.2）。（一些控制良好的高血压患者在监测自己的血压或定期接受初级保健医师评估。）在10名参与者（金雀花碱组7名，安慰剂组3名）中，报告的血压升高发生在研究的治疗阶段（相对率，2.3；95% CI，0.6~9.0）。在这些参与者中，金雀花碱组6名患者在治疗结束后不久就前来接受诊所访视。所有人的血压读数均低于治疗前的测量值。对于所有在治疗结束4周后前来接受诊所访视的参与者，我们分析了相对于基线血压的变化，结果表明，没有证据显示血压变化受戒烟的影响（相对于基线血压平均的变化：收缩压，－0.2 mm Hg [95% CI，－3.0~3.2]；舒张压，0.7 mm Hg [95% CI，－1.4~2.8]），也没有证据显示受服用金雀花碱或安慰剂的影响（相对于基线血压的变化幅度的组间平均差异：收缩压，－0.8 mm Hg [95% CI，－3.9~2.2]；舒张压，－1.1 mm Hg [95% CI，－3.0~0.8]），此外也没有证据显示受这两个因素交互作用的影响（F=0.5，df为1和428；P=0.47）。

讨论

本试验提供了金雀花碱有助于戒烟的证据。金雀花碱导致的胃肠道不良事件多于安慰剂；金雀花碱组和安慰剂组的停药或减量率相似。

金雀花碱与安慰剂的戒烟率相对差异（相对率，3.4）显著高于以往研究中伐尼克兰（2.3）与尼古丁替代疗法（1.6）的数据^6,7。然而，本试验中接受金雀花碱治疗的参与者与接受安慰剂治疗的参与者在戒烟率上的绝对差异（6个百分点）低于伐尼克兰的数据，与尼古丁替代疗法的数据相似。若将金雀花碱与强化行为干预结合，可能提升绝对戒烟成功率²⁴。此外，本试验的治疗期仅为4周，而尼古丁替代疗法为8周，伐尼克兰为12周，延长疗程可能会提高疗效。

伐尼克兰通过双重机制发挥作用：既缓解吸烟欲望，又降低偶吸行为的满足度，从而抑制完全复吸²⁵。金雀花碱可能具备类似的药理特性。

本研究样本量不足以评估金雀花碱的罕见不良事件。基于700万暴露人群的最新定期安全性更新报告，欧洲监管机构未发现新的风险信号。需注意的是，同类药物伐尼克兰曾有神经精神不良事件（包括自杀意念）报告。虽然其发生率未高于预期的偶发水平^26,27，但建议对金雀花碱用药者持续开展此类罕见事件监测。

总之，本单中心试验验证了金雀花碱的戒烟有效性。相较于其他戒烟药物，更低的治疗成本使其成为对中低收入国家吸烟者有吸引力的治疗选择²⁸。