控烟专题合集｜免费阅读
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本刊的这一栏目首先提供一份强调某一常见临床问题的病例摘要，然后提出支持各种策略的证据。如果有正式指南，作者接下来会对其进行综述。文章以作者的临床建议结尾。
一名58岁女性患慢性阻塞性肺疾病、2型糖尿病、高血压，并且有重型抑郁症病史，目前处于缓解期。她有45年吸烟史，每天吸25支烟，并且每天会在醒来后5分钟内吸第一支烟。她曾使用尼古丁咀嚼胶4周，但未能戒烟。目前用药包括氟替卡松-沙美特罗、雷米普利、二甲双胍、恩格列净、文拉法辛，以及按需用药的沙丁胺醇。她的烟草成瘾应如何治疗？
临床要点
临床问题
烟草成瘾是一种可治疗的慢性复发性疾病，其特征是强烈渴望和强迫性使用烟草。据估计，目前有4,710万美国成人（占总人口的19.0%）使用烟草，其中主要是香烟（占总人口的12.5%）1。美国每年有超过48万成人死于吸烟带来的影响，大约1,600万人患与吸烟相关的疾病2。25～64岁成人的吸烟率最高，以下群体的吸烟率高于各自的对应群体：有色人种；收入低或受教育程度低的人；离婚、分居或丧偶的人；非顺性别者或非异性恋者；接受医疗补助保险（Medicaid）、残障福利或无医疗保险的人；以及患焦虑或抑郁的人1。在美国，精神疾病患者的吸烟率是普通人群的2～4倍3。
尼古丁是烟草中的主要致瘾化合物。吸入香烟烟雾后，大量尼古丁（平均每支香烟含1 mg尼古丁4）会在7～30秒通过动脉输送到大脑，尼古丁激活烟碱受体，后者介导大脑奖赏通路中多巴胺的释放5。高浓度尼古丁的快速释放使吸烟成为致瘾性最强的尼古丁递送方式。烟草烟雾中的β咔啉是单胺氧化酶强效抑制剂，可提高大脑中多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的水平6。烟雾中的多环芳烃会诱导细胞色素P450酶（CYP1A1、CYP1A2，可能还有CYP2E1），进而导致具有临床意义的药物相互作用7（补充附录表S1，补充附录与本文全文可在NEJM.org获取）。香烟烟雾含有约7,000种化学物质，包括60～70种已知的人类致癌物。尼古丁是导致烟草成瘾的主要物质，而燃烧的副产物导致了与烟草相关的疾病和死亡。
开始吸烟和后续成瘾的危险因素既有遗传因素，也有环境因素。一个人开始吸烟时的年龄、每天吸烟的数量，以及戒烟情况与406个基因座的566个基因变异相关8。父母吸烟、同伴影响，以及与冲动、冒险和寻求感官刺激相关的人格特征与开始和尝试吸烟相关。此外，童年不良经历与成年后吸烟风险增加1倍相关9。政策层面的干预也会影响吸烟趋势。最近的人口调查数据表明，青少年吸烟人数有所减少，但在成年早期开始吸烟并转变成每日吸烟的吸烟者比例有所上升；这一趋势归因于主要关注初高中生的吸烟预防工作10。
吸烟者吸烟几十年后，通常会患上与烟草相关的慢性病。吸烟者患肺癌的风险是不吸烟者的25倍，患冠心病或卒中的风险是不吸烟者的2～4倍2。40岁前戒烟可将死于烟草相关疾病的风险降低约90%11，但永久戒烟很困难。一个吸烟的人可能要尝试戒烟30次或更多次，才能实现永久戒烟12。只有3%～5%的吸烟者在尝试戒烟后达到6～12个月不吸烟，大部分人会在尝试戒烟后8天内复吸13，原因包括急性戒断症状（如难以集中注意力，以及焦虑、悲伤、愤怒、沮丧、易怒、失眠和饥饿感加重）和渴望吸烟（烟瘾）14。戒断症状在一个人尝试戒烟后2天内达到顶峰，并在停止吸烟后1周内大大减轻，但烟瘾往往持续存在并导致复吸。停止吸烟后的1年内，复吸率高达10% 15，2年后降至2%～4% 16。远期复吸有可能发生，通常是由生活中的压力事件引起的，而即使只吸一支烟也可能导致全面复吸。然而，通过循证治疗，10%～30%的吸烟者可实现长期戒烟17。
策略和证据
治疗
烟草使用障碍已经有正式的诊断标准（即《精神疾病诊断与统计手册》[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders]第五版[DSM-5]中的标准），而每天吸烟的数量和醒来后多长时间内吸第一支烟可确定成瘾严重程度18。评估有合并症且持续吸烟的患者时，医护人员应询问更多问题，这样有助于制定个体化治疗方案（表S2）。
根据烟草成瘾治疗指南设立系统化的临床筛查和干预系统可提高戒烟率17。其中包括5个对个人和集体均有效的循证步骤：筛查、明确的戒烟建议、与患者戒烟意愿相匹配的药物治疗或行为支持（或两者均有）、适当转诊患者助其获得额外支持及随访。最终目标是完全戒烟16。自由退出模式（如不考虑吸烟者的戒烟意愿，为每位吸烟者提供非常简短的建议、药物处方和转诊接受戒烟咨询）也有效（表1）19。
表1. 符合指南的烟草成瘾治疗建议17,20
戒烟咨询和行为疗法
用于戒烟的有效行为干预措施见表2。简短的行为干预，如鼓励吸烟者设定一个30天内的停止吸烟日期，可提高戒烟成功率24。此外，干预强度与维持戒烟存在明显剂量-反应关系17,20，尤其是对于未使用戒烟药物的人。有高度确定性证据表明，与常规治疗和简短建议相比，分几次进行的个体戒烟咨询可提高戒烟成功率，此外与低强度咨询相比，高强度咨询（即治疗时间更长、次数更多）有助于维持戒烟25。根据可用资源，戒烟咨询可由训练有素的咨询师面对面提供，也可以通过州或国家热线电话提供26。电话咨询可提高戒烟成功率，不论吸烟者的戒烟动机强弱。
表2. 有效的戒烟咨询和行为干预措施27*
* CI表示置信区间，NRT表示尼古丁替代疗法，OR表示比值比。
† 相对危险度（RR）表示6个月时维持戒烟的相对概率。
中等确定性证据表明，与最低限度支持相比或作为其他支持方式的补充，短信可提高戒烟成功率27。与最低限度干预相比，经济激励也可提高戒烟概率27。辅助方法包括建议将家庭和工作单位设立为无烟场所；使用自助手册、互联网和智能手机应用程序（APP）；以及在戒烟过程中取得社会支持26。
许多吸烟者对戒烟持矛盾态度。通常建议进行动机性访谈（一种以患者为中心的咨询技术，用于增强吸烟者的改变意愿），尽管随机试验的荟萃分析并未显示动机性访谈对戒烟有显著益处；但这些结果是基于低质量证据的（表2）28。对于希望戒烟的患者，务实做法是临床医师提出非常简短的建议，开出处方并鼓励患者坚持服药，或者建议患者参与戒烟项目或拨打戒烟热线（或上述所有策略）。对于其他患者，临床医师可利用他们与患者结成的治疗联盟，经常表达关切、建议戒烟、提供戒烟药物和推荐戒烟咨询，从而增强患者尝试戒烟的意愿。
药物治疗
美国食品药品管理局已批准数种戒烟药物（即尼古丁替代疗法、伐尼克兰和缓释型安非他酮）。每种药物均可治疗急性戒断症状、减轻烟瘾并降低复吸风险（比任何强度的戒烟咨询都更有效）（表3）34。伐尼克兰及联用尼古丁贴剂与短效尼古丁替代制剂被认为是最安全有效的一线疗法20。
表3. 可在停止吸烟后6个月时维持戒烟的循证药物治疗*
* COPD表示慢性阻塞性肺疾病，MAO表示单胺氧化酶。
† 相对危险度（即6个月时维持戒烟的相对概率），95% CI，以及为了使一个人实现并维持长期戒烟，需要治疗的人数是通过Cochrane综述中的风险降低估计值计算的。
‡ 该器械或药物需要处方。
尼古丁替代疗法通常在患者计划停止吸烟的目标日期（患者承诺至少24小时不吸烟的日期）开始使用，而不含尼古丁的口服药至少在1周前开始使用。治疗持续时间通常为8～12周；尽管尼古丁替代疗法有效的患者大多数在治疗开始后4周内停止吸烟35，但完成治疗方案与较高的长期戒烟率相关。在药物治疗基础上结合戒烟咨询可提高戒烟的可能性27。
对随机试验进行的荟萃分析表明，常规剂量或小剂量伐尼克兰（尼古丁受体部分激动剂）可使普通吸烟人群维持戒烟的可能性增加1倍以上36。关于将治疗时间再延长12周的益处，目前证据不一37。
关于随机对照试验的系统综述表明，释放尼古丁但不产生燃烧产物的各种形式尼古丁替代疗法（即尼古丁贴剂、咀嚼胶、口含锭、口腔吸入剂和鼻喷雾剂）均可将维持戒烟的可能性提高50%～60% 32。最大剂量贴剂（含21 mg尼古丁）达到的尼古丁稳态血浆浓度仅为每天吸20支香烟所达到浓度的约50% 38，这常导致其对戒断症状的抑制不充分，进而导致吸烟者继续吸烟。在贴剂基础上加用短效尼古丁替代疗法（如咀嚼胶、口含锭、口腔喷雾或吸入剂）可提高戒烟的可能性39。对于每天大量吸烟的患者而言，将每天使用的贴剂数量翻倍可能更有效，但迄今获得的结果并不一致39,40。
缓释型安非他酮（剂量为每日两次，每次口服150 mg）可通过尚未证实的作用机制（不依赖于该药物对临床抑郁症的效应），将戒烟的可能性提高52%～71% 26。缓释剂量也可减少至每日一次（即每日一次150 mg），早晨用药，效果损失很小34。
一项纳入8,144名吸烟者（其中一半患精神疾病）的多中心、三模拟、双盲试验比较了常规剂量安非他酮、伐尼克兰和尼古丁贴剂。维持戒烟（即治疗的最后4周和治疗后12周期间不吸烟）的参与者百分比如下：伐尼克兰组为21.8%，安非他酮组为16.2%，尼古丁贴剂组为15.7%，安慰剂组为9.4% 41。所有药物均优于安慰剂，而伐尼克兰优于其他药物。患精神疾病的吸烟者表现出类似模式，但维持戒烟的参与者比例较低（伐尼克兰组为18.3%，安非他酮组为13.7%，尼古丁贴剂组为13.0%，安慰剂组为8.3%）。各组的不良事件（包括主要心血管或神经精神事件）发生率无实质差异。网络荟萃分析表明，在使用单一戒烟药物的吸烟者中，伐尼克兰是最佳选择，其次是尼古丁贴剂34,36，但联用尼古丁贴剂和短效尼古丁替代制剂的戒烟成功率与单独使用伐尼克兰相似，且优于单独使用任何尼古丁替代制剂（戒烟成功率高出50%）（表3）。最近有分析提示，联用伐尼克兰和尼古丁贴剂（剂量为每日14 mg）或联用伐尼克兰和安非他酮的戒烟成功率可能更高（表S3）34,42。
指南中的二线药物包括去甲替林（nortriptyline）和可乐定33,43，但这些药物并未被批准用于烟草成瘾，并且安全性比一线药物要差。金雀花碱（cytisine）是一种天然的植物生物碱，它是尼古丁受体的口服、短效部分激动剂，三项试验证明其与安慰剂相比具有疗效36。该药物目前尚未在美国获得批准，但已在其他多个国家上市（表S3）。
不确定领域
对于青少年、并非每日吸烟的吸烟者、孕妇和其他形式烟草（如无烟烟草和电子烟）的使用者，目前尚无数据证明戒烟药物的益处和风险。需开展更多研究来确定现有治疗方案的适当用法。例如，目前支持以下几方面的数据有限：在停止吸烟之日前开始尼古丁替代疗法的戒烟成功率高于当日开始尼古丁替代疗法39，根据疗效调整尼古丁贴剂剂量，通过延长治疗时间（超过12周）提高戒烟成功率37。
有人提出对烟草成瘾采取个体化药物治疗，但需要更多数据来确定其临床实用性。在一项大规模、多中心、安慰剂对照试验中，以正常速率代谢尼古丁（通过血浆、尿液或唾液中可替宁与3OH-可替宁之比来测定）的参与者使用伐尼克兰的疗效优于使用尼古丁贴剂；尼古丁代谢速度较慢的参与者使用该药物的疗效无差异44。
减少吸烟量对健康的益处尚未完全明确45。尽管如此，对于尚未准备好立即戒烟的人而言，通过药物或行为干预来减少吸烟量，并将其视为向最终戒烟迈进的一步可能是有效策略46。
最近对正念干预（如正念训练、接纳与承诺疗法）进行的荟萃分析表明，与不干预相比，并无证据表明这些干预有效35，但此项分析纳入的研究很少，样本量也很小。有必要对这些策略开展具有充分统计学功效的随机试验。
有限的数据提示，释放尼古丁电子装置（电子烟）可能是香烟的有效替代品；然而，大多数试验采用的是目前已不再销售的电子烟，因此有必要对新型电子烟（如尼古丁盐小烟[pod]）开展研究。中等确定性证据表明，尼古丁电子烟比尼古丁替代疗法更有效34,47。对于仅对电子烟成瘾的人，目前几乎没有关于有效干预措施的研究。
短期随机试验的分析结果支持无创脑刺激技术在以下几方面的益处：减少吸烟行为、减轻提示诱发的烟瘾、降低吸烟冲动和减少尼古丁依赖症状（与假刺激相比，戒烟3或6个月的合并相对危险度为2.39[95% CI，1.26～4.55]）48。尽管目前已有一种脑刺激设备获得FDA的批准，可以用于戒烟，但该疗法在临床应用中的真实世界效果尚未确定。有必要开展进一步研究，包括比较脑刺激与联合尼古丁替代疗法一线治疗或伐尼克兰一线治疗的安全性和效果。
也有人提议应用迷幻剂治疗烟草成瘾。一项开放标签试验在15名其他方面健康的吸烟者中评估了两剂裸盖菇素结合认知行为疗法，结果显示治疗后6个月时的戒烟率为80% 49，治疗后12个月时为67% 50；目前尚无安慰剂对照试验的数据。
指南
本文的建议与美国预防服务工作组（U.S. Preventive Services Task Force）22和美国胸科学会（American Thoracic Society）51发布的普通人群戒烟治疗指南一致。目前也有适用于特殊人群52、住院患者53和孕妇20的指南。虽然不属于指南，但美国卫生总监2020戒烟报告54对戒烟干预措施进行了全面总结。
结论和建议
病例摘要中的患者大量吸烟，有与烟草相关的合并症，并且使用非处方药尼古丁咀嚼胶无效（原因可能是剂量不足和未接受戒烟咨询）。应向患者说明继续吸烟的风险（如慢性阻塞性肺疾病发作和恶化、糖尿病和高血压引起微血管和大血管并发症，以及与吸烟相关的癌症）和戒烟的益处。我们建议患者将伐尼克兰或联合尼古丁替代疗法作为一线治疗，因为它们对精神健康状况稳定的患者具有相似疗效和良好安全性；具体选择应考虑患者偏好及既往使用上述疗法的效果。
如果开出伐尼克兰，我们建议患者设定一个在治疗开始后7～14天的停止吸烟日期，如果采用联合尼古丁替代疗法，我们建议将治疗开始当日设定为停止吸烟日期。我们将密切监测其戒断症状，尤其是情绪变化。4周后，如果患者尚未完全戒烟，并且我们确认了其用药依从性，我们将考虑改用其他一线药物，或者将伐尼克兰联用尼古丁贴剂或安非他酮。如果开出安非他酮，患者的文拉法辛可能需要减量，以免出现药物相互作用。鉴于尚无充分证据支持电子烟的效果，我们反对患者通过吸电子烟来戒烟。我们将建议患者接受面对面或电话戒烟咨询，最好持续8～24周。我们将在持续随访中监测其复吸情况。假如她在戒烟后复吸，可再次开出同样药物。
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答谢
Disclosure forms provided by the authors are available at NEJM.org.
We thank Danielle Dawson, M.A., and Wayne DeRuiter, Ph.D., for editorial assistance and support in the preparation and revision of earlier versions of the manuscript.
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