每年，美国5000万吸烟者中约有2000万人试图戒烟，但其中只有约6%的人能够长期成功戒烟¹。尼古丁替代疗法（如尼古丁贴片和尼古丁咀嚼胶）与安慰剂治疗相比，能使戒烟率提高1.4至2.6倍²，但使用这些疗法的吸烟者中仍有70%至80%会重新开始吸烟。

情绪或心境似乎对使用尼古丁的动机有显著影响^3-5。例如，在吸烟者中，尼古丁依赖症状与抑郁情绪症状的严重程度相关⁶。在基于人群的研究中，吸烟者比不吸烟者更有可能出现情绪障碍症状⁶。情绪消极的人更有可能开始吸烟，也更难戒烟^7-9，这些影响可能与大脑中多巴胺能活动的变化有关¹⁰。因此，抗抑郁药或抗焦虑药可能有助于戒烟^3,11。Hurt及其同事¹²证明安非他酮是一种有效的戒烟辅助药物：在12个月时，每日服用300 mg安非他酮持续7周的受试者戒烟率为23%，而服用安慰剂的受试者戒烟率为12%。我们比较了安非他酮、安慰剂、尼古丁贴片²以及安非他酮联合尼古丁贴片的疗效差异¹³。我们还研究了安非他酮治疗能否缓解情绪低落等尼古丁戒断症状。

方法

受试者、筛选和随机化

我们通过媒体广告在四个研究中心招募受试者。首名受试者于1995年8月入组，随访工作于1997年3月完成。在总共1182名接受筛选的人员中，有893人符合筛选标准并入组：亚利桑那州218人，加利福尼亚州227人，内布拉斯加州220人，威斯康星州228人。采用不均衡分组设计（unequal-cell design）将受试者随机分配至四种治疗方案之一：160人被分配接受安慰剂，244人接受尼古丁贴片，244人接受安非他酮，245人接受安非他酮联合尼古丁贴片。各研究中心内的随机分组不均衡。

受试者通过电话访谈和治疗前检查进行筛选，治疗前检查包括体格检查、心电图和胸部X线检查。各研究中心的机构审查委员会均批准了研究方案。所有参与者都提供了书面知情同意。

研究的纳入标准包括：年龄≥18岁，每日吸烟≥15支，体重≥45.4 kg（100 lb），有戒烟意愿且能说英语。每个家庭仅允许一名吸烟者参加研究。受试者排除标准包括：经研究中心医师评估存在严重或不稳定的心脏、肾脏、高血压、肺部、内分泌或神经系统疾病；溃疡；惊厥发作或皮肤病；当前患有重性抑郁发作或有惊恐障碍、精神病、双相情感障碍或饮食失调病史；在研究入组前六个月内使用过尼古丁替代疗法；怀孕或哺乳；在之前一年内曾滥用酒精或不含尼古丁的药物；在入组前一周内使用过精神活性药物；在入组前一个月内使用过在研药物；使用过安非他酮；正在使用其他戒烟治疗；以及经常使用任何非香烟烟草制品。

治疗期

治疗期为九周。目标戒烟日期定在第二周，通常是第8天。参与者每周接受一次评估，并每周参加一次时长不超过15分钟的戒烟个体咨询。咨询内容包括动机、吸烟诱因的识别、应对措施、体重管理以及用药。咨询师采用的是Hurt及其同事开发的标准化治疗方案¹²。受试者在目标戒烟日期后约三天还会接到咨询师的鼓励电话。

随访期

在研究开始后第10周、第12周、第26周和第52周，在诊所进行随访评估和预防复发咨询。除了诊所访视外，在此期间受试者还接受了来自咨询师的8次电话咨询，分别在第3个月、第4个月、第5个月以及第7个月至第11个月每月一次。每次随访咨询通话时长均少于10分钟。

药物

两个安非他酮组的受试者服用的是150 mg安非他酮缓释片（Zyban，葛兰素威康公司[Glaxo Wellcome]），其他受试者服用的是外观相同的安慰剂片。在安非他酮组中，受试者在治疗的第1、2、3天早上服用150 mg安非他酮片，晚上服用安慰剂片；第4至63天早上和晚上各服用一片安非他酮片。所有其他受试者在第1至63天每日服用2次安慰剂片。尼古丁贴片组的受试者从戒烟日（第8天）开始，连续八周每日使用一片贴片（Habitrol，诺华消费者保健公司[Novartis Consumer Health]）。所有其他受试者每日使用一片安慰剂贴片，持续八周。第2周到第7周使用的贴片每片含21 mg尼古丁；第8周使用的贴片每片含14 mg尼古丁；第9周使用的贴片每片含7 mg尼古丁。

评估

基线时测定血清可替宁、生命体征和呼出气一氧化碳浓度；收集吸烟史数据；并完成三项问卷。使用《精神疾病诊断与统计手册（第四版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）（DSM-IV）结构化临床访谈中关于情绪障碍的部分评估受试者是否患有情绪障碍。贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory）¹⁴用于评估抑郁的严重程度。0至9分被视为正常，10至18分表明轻度至中度抑郁，19至29分表明中重度抑郁，30至63分表明重度抑郁。法格斯特伦耐受问卷（Fagerström Tolerance Questionnaire）¹⁵用于测定尼古丁依赖程度。评分范围为0~11分，评分较高表明依赖程度较严重。

在治疗期间评估生命体征，并测定呼出气一氧化碳含量。所有受试者都被要求在研究的前12周内每天写日记，内容包括吸烟状况、对吸烟的渴望以及戒断症状。在随访期间进行了贝克抑郁量表测试，测定了生命体征和呼出气一氧化碳含量，并评估了自我报告的吸烟状况。

结局指标

所有893名受试者均纳入主要结局分析。主要结局变量为随访6个月和12个月时的时点戒烟率。如果受试者报告自上次诊所访视以来未吸烟且呼出气一氧化碳浓度为10 ppm或更低，则视为戒烟。如果受试者在戒烟日之后未吸烟，并且所有诊所访视中的呼出气一氧化碳浓度均为10 ppm或更低，则视为持续戒烟。次要结局指标包括戒断症状、体重和贝克抑郁量表评分。

统计学分析

采用卡方检验和方差分析方法检验人口统计学变量和吸烟史变量的基线差异¹⁶。所有统计学检验均为双侧检验，α水平为0.05。样本量是根据之前一项关于安非他酮的研究结果确定，在该研究中，4周时安非他酮组的戒烟率为40%，安慰剂组为24%¹²。我们估计，安慰剂组需要130名受试者，治疗组需要230名受试者，这样才能使研究在α水平0.05，以0.80的统计学功效来检测到上述差异。所有提前终止治疗或失访的受试者均被归类为吸烟者。

采用逻辑斯蒂回归分析方法¹⁷确定各组戒烟率的配对差异。采用Kaplan-Meier方法分析持续戒烟率的差异；采用时序检验方法检验各治疗组间的一致性和配对差异¹⁶。

每天通过综合评分评估戒断症状，该综合评分是日记中八项内容的平均值：对香烟的渴望；坐立不安；食欲增加；情绪低落；焦虑；难以集中注意力；易怒、沮丧或愤怒；睡眠困难（《精神疾病诊断与统计手册（第四版）》中的症状加上对吸烟的渴望）^18,19。每种症状的严重程度按五级评分，分别为：无（0）、轻微（1）、轻度（2）、中度（3）或重度（4）。采用重复测量方差分析方法分析从基线（戒烟前）到戒烟后的评分变化。采用分组编码，以便检验两种药物疗法的独立和交互作用。在一项分析中，对戒烟日期后六天内的评分变化进行了分析；在另一项分析中，对戒烟日期后八周内每周的评分变化进行了分析。为控制实验误差，对于发现有显著差异的评分变化，采用Tukey学生化极差检验¹⁶进行配对组间比较；采用同样的策略对体重和贝克抑郁量表评分进行了分析。治疗期间开始出现或加重的不良事件采用COSTART（不良反应术语词典编码符号[Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms]）进行编码²⁰，并通过Fisher精确概率检验方法对组间差异进行检验。

结果

基线特征与停药率

受试者的基线特征见表1。各组间无显著差异。对于6个月和12个月时的时点戒烟率，研究中心与治疗方案之间无显著交互作用。

共有311名受试者（34.8%）停止治疗：177人退出研究且未提供更多信息，134人停止用药但参与了随访评估。安慰剂组的停药率最高（48.8%）；安非他酮组为31.1%，尼古丁贴片组为35.7%，联合治疗组为28.6%。

表1. 受试者的基线特征*

* 加减值为均值±SD。由于舍入，百分比总和不是100。

† Fagerström耐受问卷评分范围为0~11分，≥6分表示尼古丁依赖程度较高。

‡ 通过DSM-IV结构化访谈评估重性抑郁病史。符合当前重性抑郁诊断标准的人员被排除出研究。

§ 贝克抑郁量表的评分范围为0~63分，0~9分被认为在正常范围内。10~18分表示轻度至中度抑郁，19~29分表示中重度抑郁，≥30分表示重度抑郁。

戒烟率

图1A显示了经生化检测确认的时点戒烟率。在4周时，所有三个治疗组的时点戒烟率均显著高于安慰剂组（尼古丁贴片组、安非他酮组和联合治疗组分别为48.0%、60.2%和66.5%，而安慰剂组为33.8%；P值分别为0.005、<0.001和<0.001）。此后，只有安非他酮组和联合治疗组的时点戒烟率显著高于安慰剂组（图1A和表2）。

图1. 治疗期间（第1至9周）和随访期间（第10至52周）的时点戒烟率（图A）和持续戒烟率（图B）

在4周时，所有三个治疗组的时点戒烟率均显著高于安慰剂组（与尼古丁贴片组比较，P=0.005；与安非他酮组比较，P<0.001；与尼古丁贴片和安非他酮联合组比较，P<0.001）。在持续戒烟方面，所有三种活性治疗均优于安慰剂（P<0.001），安非他酮单独使用和与尼古丁贴片联合使用均优于尼古丁贴片单独使用（P<0.001），而安非他酮单独使用和与联合尼古丁贴片联合使用之间无显著差异（P=0.61）。I条表示标准误。

表2. 主要疗效结局*

* 时点戒烟率是基于特定时间评估吸烟状况前七天内自我报告戒烟且经生化确认（呼出气一氧化碳浓度<10ppm）的戒烟率。治疗期为9周。通过逻辑斯蒂回归分析法计算比值比，用于确定戒烟率的配对差异。在访视前停止治疗或失访的受试者在此次访视中被归类为吸烟者。CI表示置信区间。

对12个月期间持续戒烟率（图1B）进行的分析表明，所有三个活性治疗组的持续戒烟率均显著高于安慰剂组（P<0.001），两个安非他酮组的持续戒烟率高于尼古丁贴片组（P<0.001），而两个安非他酮组之间的持续戒烟率无显著差异（P=0.61）。安慰剂组12个月时的平均（±SE）持续戒烟率为5.6%±0.02%，尼古丁贴片组为9.8%±0.02%，安非他酮组为18.4%±0.03%，联合治疗组为22.5%±0.03%。

戒断症状与抑郁症状

图2显示了所有受试者（无论是否仍在吸烟）戒断症状较基线的平均变化情况。在戒烟日期后的6天内，每天对变化情况进行分析，之后每周分析一次，直至治疗结束。治疗第一周内，所有4组的戒断症状均显著增加（P<0.001）。然而，在戒烟日期后的6天内以及随后几周内，三个活性治疗组的变化幅度小于安慰剂组。

基线时，受试者的贝克抑郁量表评分处于正常范围内（表1）。治疗对评分没有影响。在治疗期间和随访期间，重复测量与治疗之间未发现任何交互作用。

图2. 复合戒断评分较基线的平均变化

在戒烟日期后的6天内，每天对评分变化情况进行分析（图A），然后每周进行分析，直至治疗结束（图B）。评分变化的均值范围为－4至+4。采用Tukey学生化极差检验法评估各组之间的差异。星号表示与所有三个活性治疗组相比P<0.05。剑号表示与尼古丁贴片组和联合治疗组相比P<0.05。双剑号表示与联合治疗组相比P<0.05。分节号表示与安非他酮组和联合治疗组相比P<0.05。

体重变化

在治疗开始时，四组的平均体重无显著差异（表1）。截至第7周（此后尼古丁贴片剂量从每日21 mg减至14 mg），安慰剂组受试者的平均体重增加了2.1 kg，而尼古丁贴片组增加了1.6 kg，安非他酮组增加了1.7 kg，联合治疗组增加了1.1 kg。第7周时，通过Tukey学生化极差检验法进行的组间配对比较表明，联合治疗组受试者的体重增加幅度显著小于安慰剂组（P<0.05）或安非他酮组（P<0.05）。第7周后，各组的平均体重变化无显著差异。

安全性

表3显示了各组中10%或更多受试者报告的不良事件。失眠是最常见的不良事件，联合治疗组发生率为47.5%，安非他酮组为42.4%，尼古丁贴片组为30.0%，安慰剂组为19.5%。在使用尼古丁贴片的受试者中，贴片应用部位反应和梦境异常最为常见。

表3. 不良事件*

* 不良事件是指治疗后出现或因治疗而加重的症状报告。症状采用COSTART编码²⁰。表中仅列出任何组中至少10%受试者报告的不良反应。另外4种不良事件的报告率低于10%，但各组间差异显著。咽炎在三个活性治疗组的发生率高于安慰剂组，厌食、便秘和瘙痒发生率在使用安非他酮和尼古丁贴片的组中高于安慰剂组（所有比较P<0.05）。

† 与安慰剂组比较P<0.05。

共有79名受试者（8.8%）因不良事件而停药：安慰剂组6人（3.8%），尼古丁贴片组16人（6.6%），安非他酮组29人（11.9%），联合治疗组28人（11.4%）。接受安非他酮治疗（P=0.004）和联合治疗（P=0.007）的受试者停药率高于安慰剂组。治疗期间，接受联合治疗的受试者新发或原有高血压加重的发生率（6.1%）高于安慰剂组（3.1%），但差异无统计学意义（P=0.24）。任何组均未报告癫痫发作。

治疗期间报告了5起严重不良事件。3起为服用安非他酮的受试者出现的皮肤或过敏反应，其中1例还使用了尼古丁贴片。这3例均有皮疹和瘙痒，其中1例还伴有呼吸短促和胸闷。症状在治疗开始后14至20天出现。3名受试者均停止治疗，并接受糖皮质激素和抗组胺药治疗。受试者所有症状均完全缓解。这些反应被归因于安非他酮。

另外2起严重不良事件包括一名38岁女性在开始使用尼古丁贴片治疗后60天出现病毒性脊髓膜炎，以及一名46岁男性在开始服用安非他酮后4天出现胸痛并住院。他于1天后出院，诊断结果为胃食管反流病，经奥美拉唑治疗后症状缓解。脊髓膜炎和胃食管反流病未被归因于研究药物。

讨论

我们发现，单独使用安非他酮或安非他酮与尼古丁贴片联合使用，其长期戒烟率均高于使用安慰剂或单独使用尼古丁贴片。在治疗结束时或随访期间，安非他酮与尼古丁贴片联合治疗的效果并未显著优于单独使用安非他酮。与使用安慰剂相比，使用尼古丁贴片、联合使用尼古丁贴片与安非他酮以及单独使用安非他酮，均可减轻戒烟后的戒断症状，并减小体重增加幅度。既往研究也表明，安非他酮和尼古丁替代疗法可以减小戒烟后的体重增加幅度^12,21-23。尽管联合治疗组的体重增加幅度最小，但在治疗第7周后，各组之间的体重增加幅度无显著差异。

本研究中的受试者均为自愿参与者，因此可能无法代表大多数吸烟者²⁴。此外，所有受试者每周都接受生化检测以确定是否仍在吸烟。这两个因素都可能提高了戒烟率。必须考虑这样一个事实，即19.8%的受试者退出了研究。退出研究的受试者被假定为已重新开始吸烟，但这些受试者的体重、抑郁程度和戒断症状严重程度等数据被视为缺失，因此这些因素的潜在影响仍不得而知。

对持续戒烟数据的分析表明，与安慰剂相比，在12个月随访期间，使用尼古丁贴片与较高戒烟率相关。尼古丁贴片与安慰剂在一年时的比值比为1.1，与之前研究报告的数值相似²。然而，对时点戒烟率数据的分析表明，在随访期间这两组无显著差异。尚不清楚为何根据时点戒烟率分析结果，尼古丁贴片的效果较弱。一项研究提示，在对照组中使用两种安慰剂可能会达到比使用单一安慰剂更高的戒烟率²⁵。这或许可以解释为何在我们研究中，安慰剂组和尼古丁贴片组在长期戒烟率方面的差异较小。然而，这种微弱效果似乎与之前使用过尼古丁贴片无关。四组中之前使用过尼古丁贴片的受试者比例相似。在尼古丁贴片组中，之前使用过贴片的受试者和未使用过的受试者在12个月时的持续戒烟率无显著差异（8.6% vs. 10.6%，P=0.61）。