引言

随着高效抗逆转录病毒疗法（ART）的第三个十年即将结束，全世界已有超过四分之三的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者可获得ART治疗¹，这使得获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）相关感染和恶性肿瘤的发病率降低²。在这一人群中，吸烟已成为主要死因^3,4。无论是在美国还是国际上，HIV感染者的吸烟比例都显著高于未感染HIV的人群^5,6，而且与未感染HIV的吸烟者相比，HIV感染者患烟草相关疾病^7-13和死亡^14-18的风险较高。

撒哈拉以南非洲地区正面临HIV流行与吸烟流行的双重夹击：该地区的HIV感染率居世界之首（全世界超过三分之二的HIV感染者生活在撒哈拉以南非洲地区）¹⁹，同时烟草消费（和种植）市场增长迅速²⁰。撒哈拉以南非洲地区的癌症预防、诊断和治疗资源匮乏，导致了很高的发病率和死亡率²¹。

这一问题具有全球性，而对感染HIV的吸烟人群开展的戒烟治疗随机对照试验大多是在美国和西欧进行。遗憾的是，在这些地区提高HIV感染人群戒烟率的努力大多令人失望。临床试验表明，诸如动机性访谈²²和文化适应性一对一咨询²³等标准化干预手段无效；而包含伐尼克兰^24,25及行为干预²⁶在内的其他疗法虽在短期（如3个月）内成功提高了戒烟率，却在维持长期戒烟的关键时间节点（≥6个月）无效^25,27,28。在试验中被证明能提高≥6个月戒烟率的干预措施包括单独使用伐尼克兰²⁴和单独使用名为“积极无烟”（PSF）的行为干预^29,30。基于社会认知理论模型构建的PSF是专门针对HIV感染者开发的八次课程强化干预方案，通过个体化行为矫正策略实施戒烟干预^28,31。然而，与对照组相比，这些治疗方法的戒烟率有限（干预组戒烟率12.7%~15.0% vs. 对照组6.6%~8.8%）^30,32，这表明对于感染HIV的吸烟人群，亟需开发更有效的戒烟方案。

我们在一个中低收入国家（LMIC）评估了针对感染HIV吸烟者的药物治疗和行为戒烟疗法的效力，重点关注长期戒烟（即治疗结束后戒烟时间≥6个月）（作为主要结局）。本研究采用析因设计，在撒哈拉以南肯尼亚吸烟者中，单独和联合评估了最易获取的戒烟药物安非他酮和针对HIV感染人群研究最广泛的行为戒烟疗法PSF的效力。

方法

试验设计和监管

本试验采用析因设计，将参与者随机分配至以下四个治疗组之一：安非他酮（12周）+心理社会支持（8周）^28,30；安非他酮（12周）+标准治疗（即简短戒烟建议）；安慰剂（12周）+心理社会支持（8周）；或安慰剂（12周）+标准治疗。主要结局为36周时，经呼出一氧化碳检测确认的7天时点戒烟率。选择该时间点是因为尼古丁与烟草研究学会戒烟结局测量工作组（Research on Nicotine and Tobacco's Working Group on Abstinence Outcomes Measures）强烈建议将长期戒烟（即≥24 周）作为治疗成功的衡量标准。本试验已获得机构审查委员会（IRB）批准，并在ClinicalTrials.gov注册（NCT03342027）。同意参加试验的符合条件参与者提供了书面知情同意。对于所有与研究相关的医疗预约，参与者将获得IRB批准的现金补偿（每次预约约5美元），但参加咨询或领取试验药物无额外补偿。

参与者

试验招募工作在肯尼亚内罗毕国际健康、教育与生物安全中心（Center for International Health, Education, and Biosecurity）所属的HIV诊所进行。资格筛选以面谈方式进行。纳入标准为：患者病历中有HIV诊断记录；目前自述每天至少吸1支烟且呼出气一氧化碳浓度≥5 ppm（通过Covita Micro+™吸烟分析仪测定）；有在接下来6个月内戒烟的意愿（根据Abrams和Biener戒烟意愿量表[Abrams and Biener Readiness to Quit Ladder]评分6~8分，该量表评分范围为0~10分，评分较高表示戒烟意愿较强）³⁴；未达到《精神疾病诊断与统计手册》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第五版中的中度或重度物质使用障碍诊断标准（通过简明国际神经精神访谈[Mini International Neuropsychiatric Interview]确定）³⁵；能够用英语或斯瓦希里语进行交流和书写。排除标准为：过去3个月内使用过安非他酮；对安非他酮有过敏反应或超敏反应；目前或计划怀孕或哺乳；正在使用会干扰试验方案的药物；试验医师判定潜在参与者健康状况不足以参与试验。

患者由诊所医务人员推荐参与试验，或看到宣传单后自行前来。在资格评估访视期间，经培训的试验人员对潜在参与者进行资格问卷调查。试验医师负责采集病史、审核资格标准并最终确认试验资格。

随机化和设盲

符合入选标准的参与者以1:1:1:1比例被随机分配至四个试验治疗组，本试验采用随机区组设计，区组大小随机变化。每次随机分组包含两个部分，即药物（安非他酮与安慰剂）和行为干预（PSF与标准治疗）。参与者和试验人员不知晓药物分配（即安非他酮与安慰剂）情况；然而，由于心理干预的性质，干预团队和参与者对行为治疗分组不设盲。本试验要求，随机分配至PSF组的参与者不要向试验人员透露其治疗情况。完成评估的试验人员对所有试验情况设盲。对于药物分配，所有评估者、研究者、其他工作人员和参与者对药物治疗分配均不知情（研究药师除外），并且本试验制定了紧急情况下的揭盲程序。

治疗与分配

被随机分配接受安非他酮治疗的参与者在试验的第1~3天接受150 mg/day剂量，随后在试验的第1~12周每日服用安非他酮2次，每次150 mg。此剂量符合药品说明书要求。安慰剂药片的外观和给药方案与安非他酮药片相同。

对于被随机分配接受PSF治疗的参与者，他们接受了8次单人的戒烟咨询，每周1次，每次约1小时。

会面形式的治疗通过面对面进行，少数情况下通过电话进行，均由经过培训的干预人员执行，这些人员接受一名试验心理医师的监督。PSF是一种基于社会认知理论模型³¹的强化行为干预措施，由烟草治疗科学家、HIV医疗人员、行为心理医师、健康教育工作者以及许多吸烟的HIV感染者共同参与开发。该干预的行为目标包括：教育参与者识别吸烟诱因（包括其他物质使用和负面情绪）、制定高危情境应对计划、提升高危情境中拒绝吸烟的自我效能感、通过药物疗法和社会支持强化戒烟尝试、塑造非吸烟者身份认同，以及培养对成功戒烟后积极结局的预期。PSF以多种形式开展，包括团体治疗、基于社交网络的网络形式以及通过手机应用程序^28-30,36。整个程序融入了HIV相关内容。此前已发表过关于该程序的逐节介绍³⁶。本次临床试验推荐的戒烟日期确定为第8天，这与安非他酮说明书中的规定相符，也与之前的一项试验结果一致³⁷。

实施试验前，我们开展了形成性研究，以确保PSF经过适当的文化适应性调整，从而适合目标人群。文化适应包括通过基于对PSF工作手册的审查而进行的小组访谈，从潜在参与者处获得反复反馈，以及通过基于对PSF工作手册和课程的审查而进行的深度访谈，从临床医师处获得反馈。这些反复反馈促使我们更新了图片和情景案例，使其更贴合诊所人群特征。最终版本的PSF课程被翻译成斯瓦希里语，并获得官方翻译认证，确保其忠实于英文原版。PSF干预执行人员接受了由持证心理医师（M.E.B.）和PSF开发者（J.S.）提供的关于PSF课程的培训。每位干预执行人员接受了8小时的监督培训，包括对手册和材料的解读、对每个会话的审查和讨论，以及课程内容示范教学和答疑。经过培训后，每名干预执行人员均参加了定期的电话会议咨询会，其中包括由注册心理医师（M.E.B.）进行的会面回顾、案例审查以及技能示范方面的反馈。经评估，所有干预执行人员均无需接受额外补救培训。

对于随机分配接受标准治疗的参与者，本研究会发放戒烟宣传册，并给予大约5分钟或更短时间的标准化简短戒烟建议。标准治疗由经过培训的试验工作人员（非PSF心理治疗师）在参与者纳入试验时提供一次。

结局评估

主要结局指标为36周时，经呼出气一氧化碳检测确认的7天时点戒烟率。我们采用了意向性治疗策略，将失访或36周时的缺失数据假设为参与者仍在吸烟。经过培训的研究人员在基线（第0周）以及第1、2、4、8、12和36周时评估吸烟行为。基线时，通过从全国健康与营养检查调查III（National Health and Nutrition Examination Survey III）中提取的问题，对社会人口学信息以及当前吸烟和戒烟史进行评估³⁸。在基线时还评估了Fagerström烟草依赖测试（Fagerström Test of Cigarette Dependence，FTCD；范围：0~10分；评分较高表示对尼古丁的生理依赖程度较高）结果³⁹。问题由经过培训的试验人员向参与者宣读。在所有其他时间点，经过培训的研究人员根据在评估前7天内未报告任何烟草使用（哪怕吸一口烟）以及通过Covita Micro+吸烟仪检测到的呼出气一氧化碳浓度<7 ppm ⁴⁰评估7天时点戒烟率。在试验开始时，推荐的呼出气一氧化碳浓度阈值为<10 ppm⁴⁰。我们特意将呼出气一氧化碳浓度阈值设定得更为保守，即<7 ppm，以更符合关于该主题的最新共识。这些评估分别在基线、12周和36周时进行。所有试验数据均在REDCap界面中双录入，以确保安全存储和分析。

在第0、1、2、4、8和12周对药物和咨询依从性进行了评估。药物依从性是根据每次参与者续取药物时由试验药师完成的药片计数来确定。药物依从性计算方法为根据药片计确定的参与者实际服用药片总数除以参与者在整个试验期间被指示服用的药片总数所得的百分比。如果参与者服用了处方药片的80%以上，则视为依从⁴¹。咨询依从性通过试验结束时咨询课程出勤率进行追踪。参与者最多可参加八次咨询课程。

本研究还计划进行探索性中介分析（mediation analysis），旨在评估PSF和安非他酮对HIV感染者吸烟人群的潜在作用机制。该分析结果将另行发表。

安全性监查

安全性评估（包括药物副作用评估）分别在第0周、第1周、第2周、第4周、第8周和第12周进行。有关副作用的数据在12周时进行汇总报告。不良事件在每次试验联系时进行监查，并使用《不良事件通用术语标准》（Common Terminology Criteria for Adverse Events）和美国国立癌症研究所（National Cancer Institute）《通用毒性标准》（Common Toxicity Criteria）进行分类和分级⁴²。数据与安全性监查委员会每年召开会议，评估所有不良事件。

统计学检验功效计算

本研究共纳入300名参与者，预计20%的脱落率，因此在析因设计中每个试验单元预计保留60名参与者。所有功效分析均采用双尾检验，显著性水平α设为0.05，检验功效设定为0.80。基于预期样本量和保留率，本试验的两个主要效应（安非他酮vs.安慰剂，PSF vs.标准治疗）分别具备检测Cohen's h值0.28~0.36（小效应）的统计学功效。此外，我们评估了检测叠加效应（即安非他酮+PSF联合治疗是否优于任一单一治疗）的统计学功效。针对该比较，我们具备足够的统计学功效检测h=0.39~0.49（小到中等效应）的效应量。而交互效应的检测功效则可识别Cohen's d值0.90（大效应）的效应量。

统计学分析

我们在基线后每个时间点（12周、36周）分别建立逻辑斯蒂回归模型（SAS 9.4：Proc Logistic），用于评估安非他酮对比安慰剂、PSF对比标准治疗对戒烟的主要效应。我们仅针对这两个结局报告P值。为评估安非他酮+PSF联合治疗与任一单一治疗的差异，我们以联合治疗为参照组，创建了这三种情况的指示变量。完成基线评估，被随机分配至治疗组但失访的参与者均视为未戒烟⁴³。我们使用卡方检验和t检验，对36周时戒烟者与持续吸烟者的基线因素进行单变量分析。为进一步探索基线因素与主要结局的关系，我们筛选出与36周戒烟率相关的基线变量，并将其纳入多变量逻辑斯蒂回归模型，模型中包含安非他酮vs.安慰剂、PSF vs.标准疗法作为协变量。置信区间未进行多重比较校正，因此不能用于推断治疗效应的存在与否。

结果

从2020年6月至2023年7月，300名参与者被随机分配至四个治疗组（图1）。表1根据参与者填写的问卷，提供了试验人群的基线人口统计学特征、吸烟相关指标、HIV相关指标及药物使用情况。参与者以男性为主（71.4%），尼古丁依赖程度中等，FTCD平均评分（±SD）为4.5分（±2.3）。几乎所有参与者均服用抗逆转录病毒药物（99.7%）。与肯尼亚普通人群相比，本试验中女性当前吸烟者比例高于男性，但总体上能够较好代表肯尼亚HIV感染吸烟人群的特征（表S1）。

图1. CONSORT流程图

CONSORT表示《试验报告统一标准》（Consolidated Standards of Reporting Trials）；PSF表示积极无烟；SOC表示标准治疗。

表1. 试验参与者的基线特征*

* AIDS表示获得性免疫缺陷综合征；HIV表示人类免疫缺陷病毒；PSF表示积极无烟；SD表示标准差；SOC表示标准治疗。

† 性别由参与者在回答第三次全国健康与营养检查调查中一个问题时的自我报告来定义。

‡ 人种由参与者报告。

§ Fagerström烟草依赖测试评分范围为0~10分；评分较高表示对尼古丁的身体依赖程度校高。

访视完成率在第12周为93.1%，第36周为90.1%。完成试验者与失访者在人口统计学、社会经济状况、抑郁焦虑程度、药物使用情况、HIV相关指标及主要吸烟相关基线变量方面均无统计学差异。

干预依从性

参与者平均参加7.8次（共8次）PSF课程，146名参与者中有138人（94.5%）完成了全部8次课程。有5名参与者（1.7%）通过电话完成了部分PSF课程，其中多数发生在最后一次课程期间。这种情况出现在出行受限的COVID-19疫情高峰期。总体而言，12周时的药物依从性>95%，所有参与者均服用>80%的处方药物。各组依从性水平相似。一名参与者的药物被意外揭盲。该参与者原本随机分配至安慰剂组，后因其罹患与研究无关的疾病而退出试验。

安非他酮效力

第36周时，随机分配至安非他酮组的参与者戒烟率为31.3%，而安慰剂组为13.3%（比值比，2.95；95% CI，1.64~5.32；P<0.001）（图2）。第12周时，安非他酮组戒烟率为34.7%，安慰剂组为22.0%（比值比，1.89；95% CI，1.12~3.16）（补充附录图S1）。

图2. 36周时不同治疗分组的戒烟率

CI表示置信区间；PSF表示积极无烟；SOC表示标准治疗。

PSF效力

第36周时，随机分配接受PSF治疗的参与者中有29.5%成功戒烟，而接受标准治疗的对照组中仅有14.9%（比值比，2.39；95% CI，1.34~4.25；P=0.003）（图2）。第12周时，PSF组37.7%的参与者戒烟，安慰剂组为18.9%（比值比，2.59；95% CI，1.52~4.40）（图S2）。

安非他酮联合PSF效力

我们还评估了与安慰剂+PSF以及安非他酮+标准治疗相比，安非他酮+PSF联合治疗方案的交互作用。接受安非他酮+PSF联合治疗的参与者中，第36周时，38.9%成功戒烟，显著高于安慰剂+PSF组的20.3%（比值比，2.50；95% CI，1.20~5.24）、安非他酮+标准治疗组的23.6%（比值比，2.06；95% CI，1.00~4.23；图2），以及安慰剂+标准治疗组的6.6%（比值比，9.04；95% CI，3.25~25.10）。通过逻辑斯蒂回归分析法评估乘积效应（即交互项）的可能性，结果表明与36周戒烟结局无统计学关联。

36周时戒烟的基线预测因素

基于现有文献中的观察结果，我们探讨了几个基线因素与36周时戒烟率之间的关联。评估的基线变量见表1。这些分析是针对整个队列进行，并且与治疗分配无关。与36周时戒烟率增加相关的基线因素包括女性（比值比，2.34；95% CI，1.31~4.16）、非每日吸烟者（与每日吸烟者相比）（比值比，4.03；95% CI，1.63~10.19）以及中低尼古丁依赖程度（与高依赖相比）（比值比，1.89；95% CI，1.02~3.53）。随后我们将这些变量作为协变量纳入逻辑斯蒂回归模型，模型同时包含安非他酮vs.安慰剂和PSF vs.标准治疗。在校正后的模型中，安非他酮vs.安慰剂（校正后比值比，3.14；95% CI，1.62~6.08）、PSF vs.标准治疗（校正后比值比，3.12；95% CI，1.59~6.11）以及女性（校正后比值比，2.40；95% CI，1.23~4.68）均与戒烟终点显著相关。

安非他酮安全性

第12周时，安非他酮组报告的多汗发生率显著高于安慰剂组（安非他酮组50.7% vs.安慰剂组37.6%；P=0.024）。其他不良反应发生率在两组间无显著差异（表2）。

表2. 第12周时，安非他酮组与安慰剂组自我报告的不良反应情况对比

讨论

在这项随机试验中，我们发现，与对照相比，安非他酮和PSF均能在36周这一主要终点促进戒烟，而且与单独使用其中任一干预措施相比，安非他酮与PSF联合使用与第36周时较高的戒烟率相关。本试验观察到的戒烟率在针对HIV感染者的戒烟治疗试验中属于已报告的最高水平之一。

这些发现从多个方面丰富了现有文献。首先，这是一项随机对照试验，表明在HIV感染者吸烟人群中，安非他酮治疗与安慰剂相比，在36周时能获得较大的戒烟效果。除了报告多汗外，本研究未发现安非他酮与显著副作用相关。其次，虽然PSF已在多种形式和环境中被研究，但我们的试验表明，针对肯尼亚等中低收入国家（LMIC）HIV感染者执行文化适配的PSF版本同样能带来戒烟获益，这与既往在资源相对充足地区HIV吸烟者中的研究结果一致²⁸。第三，由于采用析因设计，本试验能够分别验证药物治疗和强化行为疗法对HIV吸烟者的独立效应，并提示两种治疗联合可能产生叠加效应。值得注意的是，在我们队列中，女性与36周时戒烟相关。这一发现与大量证据相左，后面这些证据主要来自高收入国家，表明女性吸烟者戒烟成功率低于男性⁴⁴。值得注意的是，在美国进行的两项关于PSF治疗与尼古丁替代疗法相结合的试验中，感染HIV的女性参与者比感染HIV的男性参与者戒烟率更高^45,32。在不同地理和文化背景下，吸烟的HIV感染者接受行为疗法和药物疗法后的戒烟结局存在性别差异，这一现象值得未来进一步研究。

本试验的优势在于，虽然受到COVID-19疫情的挑战，试验仍成功地完成了目标人群的招募。肯尼亚的温和气候使得在试验期间，许多试验互动得以在户外进行，这一方式在其他地区可能并不可行。参与者对安非他酮和安慰剂的依从性很高，PSF课程的完成率接近100%。依从性高的原因可能包括参与者戒烟的动机强烈、干预人员在需要时愿意以灵活方式安排每周预约，以及电话会议的使用（特别是在COVID-19疫情期间）。干预措施剂量的充分利用可能有助于观察到的戒烟率。试验中到最终访视的保留率超过90%，从而减少了缺失数据和失访偏倚。

本试验的局限性包括试验是在肯尼亚内罗毕进行，可能不适用于其他地区。PSF与对照（标准治疗）的比较没有控制时间因素和注意力因素，因此我们不能排除与PSF干预相关的非特异性剂量或注意力效应。我们并未收集HIV病毒载量数据，因此无法证明参与者是否实现了病毒抑制。在试验启动之时，安非他酮是肯尼亚治疗烟草依赖的药物疗法中最经济实惠的一种。2022年，安非他酮的品牌药已退市。在仿制药纳入肯尼亚国家药品目录前可能影响干预可及性。此外，确实存在以下情况，一个人在试验筛选时呼出气一氧化碳浓度为6 ppm并且自述吸烟，即可被纳入试验。如果被纳入试验，这些参与者随后会被随机分配到对照组或干预组。假设一名随机分配到对照组的人在筛选时呼出气一氧化碳浓度为6 ppm，且在36周时仍保持这一浓度，那么对照组总体戒烟率将会提高，并减小相对于干预组的效应量。鉴于我们在此次试验中观察到的效应量相对较大，我们认为这并未对结果产生显著影响。最后，虽然药片计数是一种评估依从性的公认方法，但我们未能从生物学角度证实所开处方药物的真实使用情况。

总之，在肯尼亚的吸烟HIV感染者中，安非他酮和PSF戒烟咨询在36周时均能有效促进经生化验证的戒烟。联合使用这两种干预措施的戒烟率高于单独使用任一疗法。